第十二章 喹啉与青

1、 一、喹啉类药物的基本结构和化学性质一、喹啉类药物的基本结构和化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构NNH3COHHHCH=CH2,H2SO4,2H2OHOHO,H2SO4,2H2OCH=CH2HHHH3CONN221 1、具有碱性、具有碱性 脂环氮，脂环氮，碱性强，碱性强，可以与硫可以与硫酸成盐酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐（二）主要化学性质（二）主要化学性质2硫酸奎宁硫酸奎宁2 2、旋光性、旋光性 差别：差别：喹核碱喹核碱部分立体结构不同部分立体结构不同硫酸奎宁为硫酸奎宁为左左旋体：旋体：硫酸奎尼丁为硫酸奎尼丁为右右旋体：旋体： 二盐酸奎宁为左旋体：二盐酸奎宁为左旋体：

2、磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性（二）主要化学性质（二）主要化学性质3 3、荧光特性：、荧光特性： 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光蓝色荧光4 4、紫外吸收光谱特征、紫外吸收光谱特征（二）主要化学性质（二）主要化学性质（一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反应衍生物的特征反应 硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。盐翠绿色二醌基亚胺的铵用氨水处理缩合氯化，加氯水（或溴水）氧化药物微酸性微过量微过量加酸加酸中性显蓝色中性显蓝色酸性呈紫红色酸性呈紫红色二、鉴别试验二、鉴别试验翠绿色

3、可转溶于醇、翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚氯仿中不溶于醚（二）光谱特征（二）光谱特征1 1、紫外吸收光谱：、紫外吸收光谱：示例：示例：磷酸氯喹磷酸氯喹-在在4 4个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶在在2 2个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收在在稀硫酸稀硫酸溶液中显溶液中显蓝色荧光蓝色荧光（特征特征鉴别方法鉴别方法）二、鉴别试验二、鉴别试验（三）无机酸盐的鉴别（三）无机酸盐的鉴别1 1、硫酸盐的鉴别反应、硫酸盐的鉴别反应 （1 1）滴加氯化钡试液）滴加氯化钡试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （2 2）滴加醋酸铅试液）

4、滴加醋酸铅试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液（3 3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）二、鉴别试验二、鉴别试验2 2、氯化物的鉴别、氯化物的鉴别（1 1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液 白色白色凝乳状沉淀凝乳状沉淀 ；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀酸化液；又出现沉淀（2 2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿

5、润的碘化钾淀粉试纸显蓝色淀粉试纸显蓝色二、鉴别试验二、鉴别试验3 3、磷酸盐的鉴别反应、磷酸盐的鉴别反应（1 1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸（2 2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀（3 3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解分离，沉淀在氨试液中溶解二、鉴别试验二、鉴别试验（一）硫酸奎宁的纯度检查（一）硫酸奎宁的纯度检查 奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过

6、程中奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中可能带入其他金鸡纳碱杂质。可能带入其他金鸡纳碱杂质。 临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂宁注射剂硫酸盐难溶硫酸盐难溶于水于水二盐酸盐二盐酸盐水溶性好水溶性好 三、纯度检查三、纯度检查1 1、酸度、酸度 目的：目的：检查控制药物中的酸性物质，主检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入要为成盐过程中引入2 2、氯仿、氯仿乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理原理：溶解行为的差异：溶解行为的差异 主要杂质主要杂质： 制备过程中引入的无机盐与其他生物碱制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检查方法检查方法: :

7、 取供试品取供试品2g2g，溶于氯仿，溶于氯仿- -无水乙醇无水乙醇(2:1)(2:1)混合液中，不溶物经混合液中，不溶物经105105干燥至恒重，干燥至恒重，残渣不得超过残渣不得超过2mg2mg。3 3、其它金鸡纳碱、其它金鸡纳碱原理原理：吸附性质的差异：吸附性质的差异方法：方法： TLC TLC 或或HPLCHPLC 主成分自身对照法或对照品对照法主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为规定限度为0.5%0.5%（二）磷酸咯萘啶的纯度检查（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶乎不溶 1 1、酸度、酸度 目的：

8、目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入。如过程中引入。如pHpH小于小于2.42.4，刺激性较大，刺激性较大方法：方法：pHpH应大于应大于2.42.4 2 2、水中不溶物、水中不溶物原理原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生方法方法：取供试品加水溶解，放置：取供试品加水溶解，放置3030分钟，过滤、分钟，过滤、洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。 注射用药：残渣不得超过注射用药：残渣不得超过4mg4mg 口服用药：残渣不得超过口服用药：残渣不得超过7mg7mg3 3、氯

9、化物、氯化物 目的：检查生产工艺中带入的氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物 方法方法： 磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加碱加碱过滤过滤滤液，依法检查滤液，依法检查与与3.0mL3.0mL标准氯化标准氯化钠制成的对照液钠制成的对照液比较，不得更浓比较，不得更浓4 4、甲醛、甲醛 来源：来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对产品中残留的甲醛进行检查对产品中残留的甲醛进行检查 方法：方法：对照液比色法对照液比色法5 5、四氢吡咯、四氢吡咯 来源：来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，对产

10、品中残留的四氢吡咯进行检查进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查 方法：方法：取本品，加水溶解，加取本品，加水溶解，加5%5%碳酸钠溶液，搅碳酸钠溶液，搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、摇匀、5 5分钟内不得显蓝色分钟内不得显蓝色（一）硫酸奎宁的含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定 硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只显示一元酸，解离为非水介质中只显示一元酸，解离为HSOHSO4 4。含量。含量测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系关系 结构中结

11、构中 喹核碱的碱性较强喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐，可以与硫酸成盐 喹啉环的碱性极弱喹啉环的碱性极弱，保持游离状态，保持游离状态 非水溶液中非水溶液中喹核碱及喹啉环的喹核碱及喹啉环的N N相对碱性相对碱性较强，可与强酸成盐较强，可与强酸成盐四、含量测定四、含量测定 在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即即42SOH4HSOH4HSO24SOHl 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出 一个氢一个氢离子，即离子，即42SOH4HSOHNNH3C OHHHC H =C H2H ONNH3C OHHHC H =C H2

12、H OSO42-+ H C lO43H+H+NNH3C OHHHC H =C H2H ONNH3C OHHHC H =C H2H O+H+H+H S O4-C lO4-C lO4-C lO4- 1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗3 3摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。 每每lmllml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液(0.lmol/L)(0.lmol/L)相当于相当于24.90mg24.90mg的的(C(C2020H H2424N N2 2O O2 2) )2 2H H2 2SOSO4 4）。）。 （QHQH+ +）2 2SOSO4 42-2-+3HCLO+3HCLO4 4QHQH2 22+

13、2+HSOHSO4 4- -CLOCLO4 4- - QHQH2 22+2+2CLO2CLO4 4- -硫酸奎宁片的含量测定硫酸奎宁片的含量测定 考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴定液），酸滴定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应反应: : (QH (QH+ +) )2 2SOSO4 42+ 2+ + 2NaOH 2Q + Na+ 2NaOH 2Q + Na2 2SOSO4 4 + 2H+ 2H2 2O O 2Q + 4HCLO 2Q

14、 + 4HCLO4 4 2(QH2(QH2 22+2+) )(CLO(CLO4 4- -) )2 2 因此，因此，1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗4 4摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。NCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3OHH+SO42 -NCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3ONaOH 4ClOH 4ClOH 4ClOH 4ClOH4HClO4硫酸奎宁片硫酸奎宁片 反应摩尔比反应摩尔比1414 一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质（一）典型药物的结构与物理性质（一）典型药物的结构与物理性质1 1、具有过氧

15、桥的倍半萜内酯类化合物，具有氧化、具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，具有氧化性性2 2、具有旋光性、具有旋光性3 3、水解反应：、水解反应： 青蒿素：结构中有内酯，在碱性条件下水解青蒿素：结构中有内酯，在碱性条件下水解 其余药物结构中没有内酯，不发生水解其余药物结构中没有内酯，不发生水解4 4、紫外吸收、紫外吸收 母核中不具有共轭体系，紫外吸收主要为末端母核中不具有共轭体系，紫外吸收主要为末端吸收，吸收，C-10C-10不同的取代基具有一定的吸收特征不同的取代基具有一定的吸收特征（二）主要化学性质（二）主要化学性质1 1、过氧桥的氧化反应（碘化钾试液、过氧桥的氧化反应（碘化钾试液淀粉）淀粉） 本

16、类药物具有氧化性，在酸性条件下将本类药物具有氧化性，在酸性条件下将I I- -氧化氧化成成I I2 2，遇淀粉呈蓝紫色，遇淀粉呈蓝紫色2 2、羟肟酸铁反应、羟肟酸铁反应 此类药物在碱性条件下与羟胺作用，生成羟肟此类药物在碱性条件下与羟胺作用，生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色酸；在稀酸中与高铁离子呈色 例：青蒿素、青蒿琥酯例：青蒿素、青蒿琥酯二、鉴别试验二、鉴别试验3 3、香草醛、香草醛硫酸反应硫酸反应香草醛硫酸溶液又称硫酸香兰素显色剂。香草醛硫酸溶液又称硫酸香兰素显色剂。很多物质，如有机酸、挥发油、甾醇、萜很多物质，如有机酸、挥发油、甾醇、萜类等，都可与之产生显色反应。类等，都可与之产生显色

17、反应。4 4、吸收光谱特征、吸收光谱特征5 5、色谱法（、色谱法（HPLCHPLC）二、鉴别试验二、鉴别试验1.1.TLCTLC法法2 2.HPLC.HPLC法法采用杂质对照品与供试品溶液自身稀释对采用杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法照并用法分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可以准确的测定各组分的峰面积。分为外标法、以准确的测定各组分的峰面积。分为外标法、加校正因子的主成分自身对照测定法、不加加校正因子的主成分自身对照测定法、不加校正因子的主成分自身对照法、面积归一法。校正因子的主成分自身对照法、面积归一法。 青蒿素是以天然药材分离提取为主，药品中通常存青蒿素是以天然药材分离提取为主，药品中通常存在结构类似的有关物质，可以采用在结构类似的有关物质，可以采用TLCTLC或或HPLCHPLC进行纯度进行纯度检查检查三、纯度检查三、纯度检查四、含量测定四、含量测定例：青蒿素类原料药采用例：青蒿素类原料药采用HPLCHPLC法测定法测定 双氢青蒿素片采用水解后的紫外法