不对称合成及拆分

1、不对称合成及拆分 2002.5.14 *合作者：张竹林&张吉林 *报告人：张吉林内容简介： *第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的两个对映体分开，使之成为纯净的状态。第一部分：不对称合成 *一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体

2、的混合物中，一个对映体过量的百分数。 e.e.=( )/( )100 (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。 * 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。E1E1E2E2HCNOOORR AlCl2+22-OR AlClONMeOAlRROO RCa-Si 面Ca-Re 面COXvMeCOXvMe1.LiOBn2.H ,Pd/C2MeCOOHe n d o , C a - S i面进攻endo,Ca-Si面进攻不对称合成的几个主要反应：不对称催化氢化及其他还原反应不

3、对称烷基化醛醇缩合不对称Diels-Alder反应不对称环氧化下面对以上各个方面加以介绍： （一）不对称催化氢化及其他还原反应*1. C=C双键的不对称催化氢化 例： 烯酰胺的不对称氢化NRCOHAc2HRCO H2NHAc*手性铑催化剂H2 (1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原 （S） R是不饱和基团 （R）*2. 羰基化合物的不对称还原RRHOH(S)-BINAL-H(R)-BINAL-HRROHHORR(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化 酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的:BI

4、NAP-RuHOORNHBocOC2H5ORNHBocOCOH2H+ORNHBocOCOH2H5R=(CH3)2CHCH2 苏式(主要产物) 赤式 (1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。 *3. 亚胺的不对称还原FFNOMePPPhNCOOBu22PhBiI3(碘化铋)FFONMeHSNOMeONNMeFCOOH*4. 不对称氢转移反应带2氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：ORR12NHOHRROH120.25mol %RuCl2(p

5、-cymene)2.5mol % i-PrOK/ i-PrOH 手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应CF Si(CH ) (130)333催化剂OHCFH3CHO*5. 通过不对称还原制备氟代化合物（二）不对称烷基化反应 利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。*1. 烯胺烷基化CHOPh+NCORH_H O2NCORCHPhOCHONROCPh_+*OPhCHO*OPh*AcOHH O2*2. 腙烷基化 R=Me,Et,iPr,n-heX RX=PhCH2Br,MeI, Me2SO4RRCHCHONN HOLiCH=CHMe

6、RNNCHCHRCH2OMeHLDA/THF1) RX2) O /CH Cl322（三）醛醇缩合 醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称CC键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。 在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。 例如： 用催化量的(S)()脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100，光学产率93：OOONCOOHHHOOOH+OO(四) 不对称DielsAlder反应 手性亲二烯体构成不对称DielsAlder反应的例子的大部分。 作为最常用的手性亲二烯体, 由三

7、种类型: I型是手性丙烯酸酯, 异简单直接的方式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。OORORONR *2IIIIIIOOOTiCl (OPr) , -20CCO2R* 例如： 在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体14发生DielsAlder反应，立体选择性有的高达100 : 1以上。 （五）不对称环氧化 烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领域。这里也只以它为基础。在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。 下面是手性2，3环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：*(1) 邻

8、近基团参与的开环反应：CH3OOHC H N=C=O6 5CH3OOCONHC6H5BF3Et2OHOOOOHCH3*(2) 碱性催化重排的反应：ROHO231NROH123O开环RNOHOH123*(3) 有机金属化合物的开环：生成相应的1，3二醇：CH OH2OLiCu(CH )32HCCHOH2OH3第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体可以分为三类： 按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（）或（）对映体的晶体。 3

9、. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。*区别三者的简便方法：利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中分别加一些纯的对映体： * 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显 的变化 *常用的拆分方法：晶体机械分离法形成和分离非对映立体异构体微生物或酶作用拆分法色谱分离法 等等 （一）晶体机械分离法原理: 某些外消旋混合物中的（）和（）对映体自发的一宏观晶体分别析出。当这些晶体键的去便可被看出来时，那么在放大镜的帮助下借助镊子之类的工具来分离。适用范围：外消旋混合物，且两对映体晶体的

10、区别可被看出来优缺点：过于繁琐，且不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液(改良后)接种结晶拆分法：原理：在外消旋混合物饱和溶液中，用两对映体之一的晶体或其他旋光性化合物晶体小心接种并适当冷却，则其中一种对映体的晶体便会结晶析出适用范围：外消旋混合物优点：将该法与重结晶等其他方法合用可获得较好的分离效果例：DL氯霉素的母体氨基醇的拆分10g DL氨基醇和1g D氨基醇溶解于100ml 80C水中，冷却至20度后析出D氨基醇1.9g，然后，将母液在加热至80C，并加少量水让体积保持100ml，再溶解2g DL氨基醇于其中，冷却至20C，析出氨基醇2.1g，分批连续地溶解DL氨基醇，可交替地分离出D

11、氨基醇和L氨基醇。（二）形成和分离对映立体异构体的拆分原理：当对映体的酸或碱（）A和（）A分别和旋光性的碱或酸（）B作用后，形成非对映体的两种盐（）A（）B和（）A（）B。由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明显的差别，于是可以用结晶重结晶的方法来分离，然后将得到的晶体分解从而得到所需的物质适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液*拆分剂所必须具备的几个条件 1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆

12、分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收*实例分析：w外消旋乳酸的拆分： DL乳酸吗啡碱（摩尔比 1 ：1） H2 O 加热，溶解，冷却 吗啡碱D（）乳酸 盐 吗啡碱L（）乳酸盐 D91.8度，Yd 95 D92.7度 （晶体，滤出） （母液） 1. 重结晶 2. 氨水 氨水 吗啡碱 D乳酸胺 吗啡碱 L乳酸胺 （回收） 1. 脱色 2. CaCl2 （回收） D乳酸钙 草酸 L（）-乳酸锌 D（）乳酸 D6.83度 m.p. 25.8C , 2.67度 Yd 50% 20(三)微生物或酶作用下的拆分原理: 利用酶是专一性的手性催化剂来使其中一个对映体分解从

13、而只剩消另一个异构体达到分离的目的。一般采用的酶使猪肾酰化酶I,它可催化除天门冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰化衍生物的不对称水解;而对于天门冬氨酸必须用猪肾酰化酶II才能奏效。这些酶的缺点之一是很不稳定，在使用时要制备新鲜的制剂才能起作用。例：（ N乙酰DL丙氨酸 ） 猪肾酰化酶I 2H OCHCOOH3CHCOOH3CHCOOH3HNH22H NH3HNHCOCH(L)(D)33CHCHCOOHNHCOCH（在母液中，用离子交换法分离提纯） 1.乙酸乙酯提取2.非酶促的酸水解 （四）色谱分离法的拆分A. 柱色谱拆分法 ： 吸附剂：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。 非对称的吸附剂

14、与一个被拆分的外消旋体中的（）分子和（）分子， 分别地形成存在稳定性差别的、具有非对映立体异构关系的两种吸附物，其中之一被吸附得比较牢固，而另一个比较松弛，因此在洗提得过程中，后者比较容易通过吸附剂柱而先被洗脱，于是可以达到拆分外消旋体的目的。B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称离子交换树脂（固定的配位体）与 或 离子配位，即生成所谓的“配位体交换树脂”。这种配位体交换树脂的固定配位体可以部分地和有倾向地与D-或L-氨基酸（活动的配位体）发生配位体交换作用，于是可以用来拆分DL-氨基酸。Cu2+Ni2+C. 纸色谱拆分法： 纤维素具有手性的结构，因此纸色谱分离法也可以被用于外消旋体的拆分。D. 气相色谱拆分法： 气相色谱拆分法和普通的柱