执业兽医资格考试免疫学细胞因子及补体系统

1、鲁东大学鲁东大学王晓通王晓通概念与种类概念与种类细胞因子的概念细胞因子的概念细胞因子的种类细胞因子的种类特性与生物学作用特性与生物学作用细胞因子的特性细胞因子的特性细胞因子的主要生物学细胞因子的主要生物学作用作用一、概念：一、概念： 细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子小分子多肽多肽的统称。的统称。 免疫球蛋白、补体不包括在细胞因子之列。免疫球蛋白、补体不包括在细胞因子之列。根据细胞因子主要的功能不同分类根据细胞因子主要的功能不同分类 ：n白细胞介素白细胞介

2、素n干扰素干扰素n肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子n集落刺激因子集落刺激因子n生长因子生长因子n趋化性细胞因子趋化性细胞因子最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其他细胞产生，因子，虽然后来发现白细胞介素可由其他细胞产生， 也可作用于其他细胞，但这一名称仍被广泛使用着。也可作用于其他细胞，但这一名称仍被广泛使用着。目前已报导的白细胞介素已有目前已报导的白细胞介素已有 29 29 种种 IL-1 - IL-1 - 29 29 。干扰素是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的才能故称干扰素。根据来源和理化性质，

3、可干扰素是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的才能故称干扰素。根据来源和理化性质，可将干扰素分为将干扰素分为 、 和和 三种类型。三种类型。 IFN-/ IFN-/ 主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为 型干扰素。型干扰素。 IFN- IFN- 主要由活化主要由活化 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞产生，也称为细胞产生，也称为 型干扰素。型干扰素。肿瘤坏死因子是肿瘤坏死因子是 Garwell Garwell 等在等在 1975 1975 年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。肿瘤坏死因子分为年发现的

4、一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。肿瘤坏死因子分为 TNF- TNF- 和和 TNF- TNF- 两种。两种。TNF-TNF-主要由活化的单核巨噬细胞产生，抗原刺激的主要由活化的单核巨噬细胞产生，抗原刺激的 T T 细胞、活化的细胞、活化的 NK NK 细胞和肥大细胞也分泌细胞和肥大细胞也分泌 TNF- TNF- 。 TNF- TNF- 主要由活化的主要由活化的 T T 细胞产生，又称淋巴毒素细胞产生，又称淋巴毒素 lymphotoxin lymphotoxin ， LT LT 。集落刺激因子是指可以刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶集落刺激因子是指可以刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血

5、干细胞进展增殖分化，并在半固体培养基中形成相应段的造血干细胞进展增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。细胞集落的细胞因子。目前发现的集落刺激因子有：目前发现的集落刺激因子有：粒细胞粒细胞 - - 巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF GM-CSF 、单核单核 - - 巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 M-CSF M-CSF 、粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 G-CSF G-CSF 。一理化特性 细胞因子是糖蛋白，分子量为 8-80kD ，大多数为 15-30kD 多细胞来源多细胞来源短暂的自限性分泌：短暂的自限性分泌： 细胞因子一般无前体状态的

6、储存。当细胞因子产生细胞受刺激后，启动细胞因子基因细胞因子一般无前体状态的储存。当细胞因子产生细胞受刺激后，启动细胞因子基因转录，该过程通常非常短暂，而且细胞因子的转录，该过程通常非常短暂，而且细胞因子的mRNAmRNA极易降解，故细胞因子的合成具极易降解，故细胞因子的合成具有自限性。有自限性。以旁分泌以旁分泌 paracrine paracrine 、自分泌、自分泌 autocrine autocrine 或内分泌或内分泌 endocrine endocrine 的方式发挥作用。的方式发挥作用。旁分泌，作用于邻近细胞，其作用方式是短暂地产生并在部分发挥作用旁分泌，作用于邻近细胞，其作用方式是

7、短暂地产生并在部分发挥作用自分泌，分泌的细胞因子主要作用于产生细胞因子的细胞本身自分泌，分泌的细胞因子主要作用于产生细胞因子的细胞本身内分泌，通过循环系统作用于远处细胞内分泌，通过循环系统作用于远处细胞具有激素样活性作用具有激素样活性作用细胞因子通过对细胞因子受体发挥作用细胞因子通过对细胞因子受体发挥作用多效性：一种细胞因子可作用于不同类型的靶细胞，产生多种生物学效应。多效性：一种细胞因子可作用于不同类型的靶细胞，产生多种生物学效应。 冗余性：几种不同的细胞因子也可作用于同一种靶细胞发生作用，产生一样或相似的生冗余性：几种不同的细胞因子也可作用于同一种靶细胞发生作用，产生一样或相似的生物学效应

8、：如物学效应：如IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-9 IL-9 和和IL-12IL-12都能维持和促进都能维持和促进T T淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。 颉颃性颉颃性 xihngxihng：不相上下，相抗衡：不相上下，相抗衡 引申为不相上下引申为不相上下细胞因子间可互相诱生：如细胞因子间可互相诱生：如IL-1能诱生能诱生IFN-/、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等多种细胞因子，由此形成一等多种细胞因子，由此形成一种级联反响，表现正向或负向调节效应。种级联反响，表现正向或负向调节效应。细胞因子受体表达的调节：如细胞因子受体表达的调节：如IL-1、IL-5、I

9、L-6、IL-11、IL-7、TNF等均能等均能促进促进IL-2受体的表达；受体的表达；IL-1能降低能降低TNF受体密度；多数细胞因子对自身受体的表受体密度；多数细胞因子对自身受体的表达呈负调节，对其他细胞因子受体表达呈达呈负调节，对其他细胞因子受体表达呈正调节。正调节。细胞因子间生物学活性的互相影响：某些细细胞因子间生物学活性的互相影响：某些细胞因子对特定生物学效应显示协同作用，如胞因子对特定生物学效应显示协同作用，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等协同促等协同促进活化的进活化的B细胞增生；低浓度细胞增生；低浓度IFN-或或TNF单独应用不能激活巨噬细胞，结合使用有显单独应

10、用不能激活巨噬细胞，结合使用有显著的激活作用。著的激活作用。介导和调节固有免疫介导和调节固有免疫介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答刺激造血功能刺激造血功能参与神经参与神经- -内分泌内分泌- -免疫网络免疫网络促进血管生成：血管内皮细胞生长因子促进血管生成：血管内皮细胞生长因子(VEGF)(VEGF)和成和成纤维细胞生长因子纤维细胞生长因子(FGF) (FGF) Jules Bordet (1870-1961)Discoverer of complement最明显区别的就是：补体系统是非特异性免最明显区别的就是：补体系统是非特异性免疫因素之一，而抗体是特异性免疫因素之疫因素之一，

11、而抗体是特异性免疫因素之一。抗体只能用于一种抗原，而补体可以一。抗体只能用于一种抗原，而补体可以用于多种抗原。用于多种抗原。“这就是所谓这就是所谓“血管外溶血。血管外溶血。1 1、补体的固有成分、补体的固有成分 存在于体液，参与补体激活级联反响。存在于体液，参与补体激活级联反响。 参与经典激活途径的：参与经典激活途径的：C1C1、C2C2、C4C4参与旁路激活途径的：参与旁路激活途径的：B B、D D、P P因子因子参与甘露糖结合凝集素激活途径的：甘露糖结合参与甘露糖结合凝集素激活途径的：甘露糖结合的凝集素的凝集素MBLMBL、MBLMBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶MASPMASP共

12、同组分：共同组分：C3C3、C5C5C9C9 C1s2 2、补体调节蛋白、补体调节蛋白可溶性或膜型分子，调节补体活化，如可溶性或膜型分子，调节补体活化，如H H因子、因子、I I因子等。因子等。3 3、补体受体、补体受体表达于各种细胞外表，与补体活性片段表达于各种细胞外表，与补体活性片段结合，如结合，如CR1-CR5CR1-CR5，C3aRC3aR、C4aRC4aR、C5aRC5aR补体理化性质补体理化性质多多球蛋白，少球蛋白，少、球蛋白。球蛋白。 C3最多最多血清含量相对稳定，与抗原刺激血清含量相对稳定，与抗原刺激无关无关不随机体特异性免疫建立与增强而不随机体特异性免疫建立与增强而升高升高均

13、为糖蛋白，对热不稳定均为糖蛋白，对热不稳定56， 30min灭活，没有种属特异灭活，没有种属特异性。性。主要来源于肝脏，少数来自其他细主要来源于肝脏，少数来自其他细胞胞如单核如单核/巨噬细胞，属急性期巨噬细胞，属急性期蛋白。蛋白。补体的激活的三条途径补体的激活的三条途径 1 1、补体活化的经典途径、补体活化的经典途径 2 2、补体活化的、补体活化的MBLMBL途径途径 3 3、补体活化旁路途径、补体活化旁路途径哪种途径在发挥抗感染作用中最早出现？哪种途径在发挥抗感染作用中最早出现？旁路途径旁路途径由由C1C1活化开场的补体激活途径活化开场的补体激活途径激活物主要是免疫复合物激活物主要是免疫复合

14、物(IC)(IC)IgM,IgGIgM,IgG与抗原结合，与抗原结合，FcFc段构象发生改变段构象发生改变C1C1分子必须同时与两个或以上分子必须同时与两个或以上IgIg分子分子FcFc段结合段结合与抗原结合的单个与抗原结合的单个IgMIgM分子可有效激活分子可有效激活C1C1分子分子 C1 C1分子分子C1q,C1r,C1sC1q,C1r,C1s等等3 3种分子组成的多聚体复合物种分子组成的多聚体复合物：6聚体C1q亚单位球部：亚单位球部：与与Ig Fc段结合段结合C1r,C1s:C1r,C1s:单链蛋白质单链蛋白质, ,丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶补体活化途径的识别阶段补体活化途径的识别阶段1

15、.Ig,1.Ig,抗原结合抗原结合段构象改变段构象改变头部与头部与FcFc段结合段结合亚单位构象改变亚单位构象改变5.5.裂解裂解C1rC1r6.6.裂解裂解C1sC1sC1sC1s裂解后产生的小片段裂解后产生的小片段: :具有酶活性具有酶活性StartMg2+ Ca2+* * * *三条补体活化途径共同末端通路三条补体活化途径共同末端通路转化酶裂解转化酶裂解C5,C5,产生产生C5a,C5b.C5a,C5b.补体级联反响过补体级联反响过程中最后一个酶促反响程中最后一个酶促反响. .2.C5b+C6,C7,2.C5b+C6,C7,插入脂质双层膜。再与插入脂质双层膜。再与C8C8结合结合, ,形

16、成形成C5b678,C5b678,稳定附着在细胞膜上稳定附着在细胞膜上. .3.膜攻击复合物Membrane Attack Complex,MACC5b678结合12-15个C9分子而成的多聚体，插入靶细胞脂质双层膜,内径11nm 小孔，胞内浸透压下降,靶细胞死亡,细胞形态改变.激活由激活由C3C3开场，不依赖于特异性抗体开场，不依赖于特异性抗体参与成分参与成分:C3:C3、B B、D D、P P因子因子激活物激活物: :细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgAIgA、 IgG4IgG4等等 提供补体激活反响所需微环境提供补体激活反响所需微环境感染早期的防御机制感染早

17、期的防御机制旁路途径的准备阶段旁路途径的准备阶段Mg2+正常时，有少量正常时，有少量C3C3裂解，机体处于裂解，机体处于准备状态。准备状态。Mg2+C3转化酶转化酶C5转化酶转化酶细菌、内毒素、酵母多糖等激活物主要细菌、内毒素、酵母多糖等激活物主要为为C3bC3b和和C3bBbC3bBb提供不易被提供不易被H H因子和因子和I I因子因子灭活的微环境和接触外表灭活的微环境和接触外表进入液相进入液相Bb:Bb:具酶活性具酶活性稳定构稳定构造造附于颗附于颗粒性外表粒性外表补体激活的旁路途径与补体激活的旁路途径与c3b放大效应放大效应MBLMBL途径途径 MBL MBL途径的激活途径的激活激活物：细

18、菌，激活物：细菌，LPSLPS，酵母多糖，葡聚糖，酵母多糖，葡聚糖MBLMBL结合细菌甘露糖残基结合细菌甘露糖残基, ,构象发生改变构象发生改变激活激活MASPMASP MASP1 MASP1可直接裂解可直接裂解C3C3后，同旁路途径后，同旁路途径; ; MASP2 MASP2水解水解C4C4及及C2C2后，同经典途径。后，同经典途径。经典激活途径经典激活途径 参与成分参与成分 C1C9 MBL、MASP， B、D、P因子因子 C2C9 C3、 C5C9 一经典途径的调节一经典途径的调节抑制抑制C3C3转化酶形成转化酶形成C1C1抑制物抑制物C1 inhibitor,C1INH)C1 inhi

19、bitor,C1INH) C1INH C1INH缺陷：遗传性血管神经性水肿缺陷：遗传性血管神经性水肿补体受体补体受体1 1CR1CR1，结合，结合C3b/C4bC3b/C4b sCR1 sCR1治疗部分缺血再灌流损伤、烧伤、神经脱髓治疗部分缺血再灌流损伤、烧伤、神经脱髓鞘病、心肌堵塞鞘病、心肌堵塞 补体系统的调节补体系统的调节 一经典途径的调节一经典途径的调节衰变加速因子衰变加速因子decay accelerating factordecay accelerating factor，DAFDAF膜辅助蛋白膜辅助蛋白membrane cofactor protein, MCPmembrane c

20、ofactor protein, MCPCD46CD46：多种组织细胞表达多种组织细胞表达 -DAF or CD59 -DAF or CD59 缺陷缺陷( (阵发性睡眠型血红蛋白尿阵发性睡眠型血红蛋白尿 -sDAF,sMCP,sCD59 -sDAF,sMCP,sCD59 用于心肌堵塞、烧伤、异种移植超急用于心肌堵塞、烧伤、异种移植超急排斥排斥 补体系统的调节补体系统的调节C4b2aC4b2a3b备解素备解素(properdin)：又称：又称P因子因子，血清中的，血清中的P因子与因子与C3bBb结合后发生结合后发生构象改变，构象改变，可使可使C3bBb半寿期延长半寿期延长10倍，从而倍，从而加强

21、加强C3转化转化酶裂解酶裂解C3的的作用，因此对作用，因此对补体旁路途经补体旁路途经具有正性调节具有正性调节作用。作用。补体系统可被致敏血细胞补体系统可被致敏血细胞(结合了抗红细胞结合了抗红细胞抗体的红细胞抗体的红细胞)激活激活,而使该细胞溶解。在一而使该细胞溶解。在一个反响系统中个反响系统中,固定致敏血细胞数量固定致敏血细胞数量,那么溶那么溶血所释放的血红蛋白量与补休活性呈正相关血所释放的血红蛋白量与补休活性呈正相关关系关系,由血红蛋白量即可推算出补体总活性。由血红蛋白量即可推算出补体总活性。补体激活过程中的C3b、C4b和iC3b都是重要的调理素，固定于细菌或其他颗粒性物质外表，通过与吞噬

22、细胞外表CR1CR3CR4结合促进吞噬细胞的吞噬。调理吞噬作用可能是机体抵御全身性细菌感染和真菌感染的主要机制之一。抗体的调理作用主要是通过抗体的调理作用主要是通过IgG(IgG1 和和 IgG3) 的的 Fc 段与中段与中性粒细胞、巨噬细胞外表的性粒细胞、巨噬细胞外表的 IgMFcR ，IgGFcR 结合，从而增结合，从而增强其吞噬作用的；强其吞噬作用的；IgM的的Fc段不能被吞噬细胞识别，故不能直段不能被吞噬细胞识别，故不能直接诱导吞噬作用，但其可以激活补体系统，间接行使调理作用接诱导吞噬作用，但其可以激活补体系统，间接行使调理作用。抗体的调理机制为抗体在抗原颗粒和吞噬细胞间抗体的调理机制

23、为抗体在抗原颗粒和吞噬细胞间“搭桥，使搭桥，使吞噬细胞易于接近和吞噬抗原；抗体与抗原接合后，可改变吞噬细胞易于接近和吞噬抗原；抗体与抗原接合后，可改变抗原外表电荷，降低吞噬细胞与抗原之间的斥力；抗体可抑抗原外表电荷，降低吞噬细胞与抗原之间的斥力；抗体可抑制某些细菌外表分子如荚膜的抗吞噬作用；、抗体与抗原结制某些细菌外表分子如荚膜的抗吞噬作用；、抗体与抗原结合形成的免疫复合物可活化吞噬细胞。合形成的免疫复合物可活化吞噬细胞。调理作用与调理作用与ADCC抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用作用的主要区别：的主要区别：ADCC作用只有抗体参与，作用只有抗体参与，NK细

24、胞等通过释放穿孔细胞等通过释放穿孔素、丝氨酸蛋白酶杀伤靶细胞；而调理作用主要通过吞噬细胞的素、丝氨酸蛋白酶杀伤靶细胞；而调理作用主要通过吞噬细胞的吞噬作用去除与抗体结合的细菌或颗粒性物质。吞噬作用去除与抗体结合的细菌或颗粒性物质。固有免疫和适应性固有免疫和适应性免疫之间的桥梁免疫之间的桥梁最早最早居居中中较较晚晚补体介导的调补体介导的调理作用促进理作用促进APC摄取抗原和摄取抗原和巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬 2、参与适应性免疫应答、参与适应性免疫应答免疫应答的诱导免疫应答的诱导 C3b,C4b：使抗原易于被提呈。：使抗原易于被提呈。 C3d：与：与BCR共受体，促进共受体，促进B活化。活化。免疫细胞增殖分化免疫细胞增殖分化C3d、iC3b、C3dg：参与：参与B活化。活化。免疫应答效应免疫应答效应免疫记忆免疫记忆 3、与血液中其他级联反响系统互相作用、与血液中其他级联反响系统互相作用 补体与凝血系统、激肽系统和纤溶系统等存在互相作补体与凝血系统、激肽系统和纤溶系统等存在互相作 用用(如，如，C1INH抑制抑制a、a、激肽释放酶和纤溶酶、激肽释放酶和纤溶酶) 1 1、遗传性补体缺陷、遗传性补体缺陷细菌感染，反复感染细菌感染，反复感染 常见常见:C2,C1q:C2,C1q缺陷缺陷自身免疫性疾病自身免疫性疾病 C1q C1q缺陷缺