微粒大小与体内分布ppt课件

1、一、微粒给药系统在血液循环中的命运一、微粒给药系统在血液循环中的命运 微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 发生相互作用，根据粒径的大小 转运到特定的部位。 微粒给药系统根据载体的形状和类型:可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米球、乳剂、单克隆抗体偶联物等。 由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位,因此微粒载体不仅能维护药物免遭破坏,而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发扬疗效。这种靶向性主要是经过大量实验察看得到的。Brusd等实验察看到。0

2、.10.2的微粒系统很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中去除，最终到达肝细胞溶酶体中；50100的微粒系统能进入肝本质细胞中；小于50的微粒能透过肝脏内皮细胞，或者经过淋巴传送到达脾和骨髓；静脉注射712的微粒可被肺机械滤阻而摄取；大于12的微粒可阻滞于毛细血管床，到达肝或肾和肿瘤器官中。 但这种特征也不是绝对的，同时还取决于载体外表电荷、外表疏水性和外表吸附大分子及它的配方和种类。 近年来研讨发现，粒径小于0.2m的纳米载药微粒，被单核巨噬细胞摄取的时机大大降低，或进入单核吞噬细胞系统后经过毛细血管上的孔隙逃逸重新进人体循环的时机大大添加。这种粒径较小的纳米粒，特别适宜于一些抗炎药这种粒径较

3、小的纳米粒，特别适宜于一些抗炎药物的制备。由于在炎症条件下，毛细血管内皮物的制备。由于在炎症条件下，毛细血管内皮细胞间孔隙显著增大，通透性升高，可允许细胞间孔隙显著增大，通透性升高，可允许0.2m以下的粒子经过，有利于微粒携带药物以下的粒子经过，有利于微粒携带药物进入炎症组织，进一步发扬治疗作用。进入炎症组织，进一步发扬治疗作用。癌症组织的毛细血管通透性添加，因此抗癌药物癌症组织的毛细血管通透性添加，因此抗癌药物制成微粒制剂具有靶向肿瘤组织的才干，这种制成微粒制剂具有靶向肿瘤组织的才干，这种才干往往被称为被动靶向。才干往往被称为被动靶向。 除了巨噬细胞的吞噬作用外，微粒还会和血液中的一些蛋青丝

4、生相互作用。如脂质体静脉给药后能够至少与两种血浆蛋青丝生作用，一种是所谓的调理素(opsonin)，它可吸附到脂质体的外表，并在它的介导下进一步被单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞以及体内的单核巨噬细胞吞噬。另一种为高密度脂蛋白，它可以与脂质体双分子层上的磷脂分子相互作用，导致脂质体双分子层膜不同程度的破坏，一方面引起脂质体内包裹药物不同程度的释放，另一方面同时在调理素的介导下，被单核-吞噬细胞系统摄取。 体外实验发现，血浆蛋白(包括清蛋白、球蛋白或纤维蛋白原)可使聚L-丙交酯微囊的降解速率增大，并且降解产物随着蛋白浓度的增大而增多。 利用载药微粒的特性，可改动药物原有的体内分布特性。 治疗利什曼病

5、需运用含锑和含砷的药物，但这些药物毒性很大，可引起心肌炎和肾炎，限制了运用。假设用脂质体将其包裹，靶向分布于单核-吞噬细胞系统，不仅大大降低了药物的毒性，而且更加有效。脂质体剂型的治疗指数是普通剂型的30-40倍，剂量却降低到几百分之一。阿霉素是一个有效的化疗药物，但由于对心脏的毒性较大，经常运用遭到限制。而用脂质体包裹后，改动了阿霉素的体内分布，在心脏中浓度明显降低，毒性减小。有报道将阿霉素和阿霉素脂质体按4mgkg剂量给小鼠静脉注射，在给药后24小时，心脏中药物浓度-时间曲线下面积分别为55.1g/ml.h和7.8g/ml.h。 二、影响微粒给药系统体内分布的要素二、影响微粒给药系统体内分

6、布的要素 主要要素：单核-吞噬细胞系统巨噬细胞以及体内各部位存在 单核巨噬细胞的摄取 微粒的粒径其次是微粒本身的理化性质 微粒外表电性 组成该微粒的高分子资料的性质 1. 1. 细胞对微粒的作用细胞对微粒的作用 细胞对微粒的作用及药物的摄取机制有吸附、膜间作细胞对微粒的作用及药物的摄取机制有吸附、膜间作用用 、内吞和交融等。、内吞和交融等。吸附是指微粒吸附在细胞外表，是微粒和细胞相互作用吸附是指微粒吸附在细胞外表，是微粒和细胞相互作用的开场，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和外表的开场，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和外表电荷等要素的影响。电荷等要素的影响。膜间作用包括膜间转运和接触释放。膜

7、间作用包括膜间转运和接触释放。 膜间转运膜间转运(inter-membrane transfer)(inter-membrane transfer)是指微粒和相是指微粒和相邻的细胞膜间的脂质成分发生相互交换作用邻的细胞膜间的脂质成分发生相互交换作用 ；接触释；接触释放放(contact release)(contact release)是膜间作用的另一种方式。它主是膜间作用的另一种方式。它主要是由于脂质体和细胞接触后，使脂质体膜的浸透性要是由于脂质体和细胞接触后，使脂质体膜的浸透性发生改动，可引起包裹在脂质体内水相中药物的释放发生改动，可引起包裹在脂质体内水相中药物的释放或向细胞内转运。或向细

8、胞内转运。 交融交融(fusion)指脂质体的膜材与细胞膜的构成物类指脂质体的膜材与细胞膜的构成物类似而交融进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。似而交融进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。体外证明脂质体可以将生物活性大分子如酶、体外证明脂质体可以将生物活性大分子如酶、DNA、环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cAMP)、mRNA或毒素以细胞交融方式或毒素以细胞交融方式传送到培育细胞内。传送到培育细胞内。因此对产生耐药的菌株或癌细胞群，用脂质体载药因此对产生耐药的菌株或癌细胞群，用脂质体载药可显著提高抗菌或抗癌效果；可显著提高抗菌或抗癌效果；大分子药物被包封于脂质体往往可以提高口服药效；大分子药物被包封

9、于脂质体往往可以提高口服药效；溶酶体膜的通透性有限，可阻止大分子药物释放至溶酶体膜的通透性有限，可阻止大分子药物释放至细胞内其它部位，而脂质体载大分子药物由于交融细胞内其它部位，而脂质体载大分子药物由于交融作用那么往往不受限制。作用那么往往不受限制。内吞内吞(endocytosis)是指微粒被单核巨噬细胞作为外来异物吞噬是指微粒被单核巨噬细胞作为外来异物吞噬进入细胞内，并迅速被溶酶体消化、裂解释放药物。进入细胞内，并迅速被溶酶体消化、裂解释放药物。内吞作用：微粒在调理素的介导下被识别后，与细胞膜上的内吞作用：微粒在调理素的介导下被识别后，与细胞膜上的部分质膜结合，然后这部分质膜内陷成小囊，将微

10、粒包在部分质膜结合，然后这部分质膜内陷成小囊，将微粒包在里面，随后从质膜上分别下来在细胞内部构成小泡。这个里面，随后从质膜上分别下来在细胞内部构成小泡。这个过程称为内吞作用过程称为内吞作用 内吞作用又分为吞噬内吞作用又分为吞噬(phagocytosis内吞物为固体；内吞物为固体； 胞饮胞饮(pinocytosis内吞物为液体。内吞物为液体。内吞的作用机制：内吞以为是细胞对微粒作用的主要机制。首内吞的作用机制：内吞以为是细胞对微粒作用的主要机制。首先是微粒在调理素的介导下被识别后，与细胞膜上的部分质先是微粒在调理素的介导下被识别后，与细胞膜上的部分质膜结合，然后这部分质膜内陷成小囊，将微粒包在里

11、面，随膜结合，然后这部分质膜内陷成小囊，将微粒包在里面，随后从质膜上分别下来在细胞内部构成小泡。小泡可进一步和后从质膜上分别下来在细胞内部构成小泡。小泡可进一步和细胞质的溶酶体交融，逐渐发生酶解或水解而释放出药物。细胞质的溶酶体交融，逐渐发生酶解或水解而释放出药物。药物释放后可在溶酶体内作用，也可缓慢从溶酶体中渗出或药物释放后可在溶酶体内作用，也可缓慢从溶酶体中渗出或进一步进入其它细胞发生作用。进一步进入其它细胞发生作用。 经过内吞作用，微粒系统能特异性的将药物集中于要作用的经过内吞作用，微粒系统能特异性的将药物集中于要作用的细胞房室内，也可使不能经过浆膜的药物到达溶酶体内，发细胞房室内，也可

12、使不能经过浆膜的药物到达溶酶体内，发扬理想的治疗作用。扬理想的治疗作用。2 2 粒径对分布的影响粒径对分布的影响微粒系统在体内的宏观分布主要受粒径的影响。前已微粒系统在体内的宏观分布主要受粒径的影响。前已述及，粒径较大的微粒，主要经过机械性栓塞作用述及，粒径较大的微粒，主要经过机械性栓塞作用分布到相应的部位，再进一步和该部位的细胞发生分布到相应的部位，再进一步和该部位的细胞发生相互作用。相互作用。粒径较小的微粒那么主要聚集于单核粒径较小的微粒那么主要聚集于单核- -吞噬细胞系统，吞噬细胞系统，如肝脏和脾脏是小微粒主要分布的部位如肝脏和脾脏是小微粒主要分布的部位; ;粒径更小的微粒有能够防止巨噬

13、细胞的摄取，分布到粒径更小的微粒有能够防止巨噬细胞的摄取，分布到其他组织中，并延伸了体内半衰期。其他组织中，并延伸了体内半衰期。文献报道：1244m清蛋白微粒静注10min后，95以上分布于肺；0.50.7m的微粒约85分布于肝，2分布于脾；粒径0.20.4m的硫化锑毫微粒迅速被肝去除；小于0.01m的毫微粒那么缓慢聚集于骨髓。3 3 电荷的影响电荷的影响微粒外表的电荷对其体内的分布和降解影响显著。白微粒外表的电荷对其体内的分布和降解影响显著。白细胞外表通常带负电荷，带正电的微粒很容易和白细胞外表通常带负电荷，带正电的微粒很容易和白细胞发生吸附作用，而带负电荷的微粒那么由于排细胞发生吸附作用，

14、而带负电荷的微粒那么由于排斥作用不易被白细胞吞噬。斥作用不易被白细胞吞噬。微粒的外表微粒的外表电势还可影响其和血浆蛋白的结合。研电势还可影响其和血浆蛋白的结合。研讨阐明，血浆蛋白可使微粒外表的讨阐明，血浆蛋白可使微粒外表的电势的绝对值电势的绝对值降低，并且清蛋白还可经过外表疏水基团之间的作降低，并且清蛋白还可经过外表疏水基团之间的作用吸附到微粒外表，使微粒外表电势分布发生改动，用吸附到微粒外表，使微粒外表电势分布发生改动，吸引溶液中吸引溶液中H+H+的才干加强，水解才干也加强，加快的才干加强，水解才干也加强，加快微粒在体内的降解过程。微粒在体内的降解过程。4 4 降解作用降解作用 目前所用的微

15、粒给药系统的资料大都为高分子聚合物，目前所用的微粒给药系统的资料大都为高分子聚合物，如蛋白类：明胶、清蛋白；如蛋白类：明胶、清蛋白； 糖糖 类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖；类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖； 合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物。合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物。 这些资料都具有体内生物可降解的特性，在各种体液环这些资料都具有体内生物可降解的特性，在各种体液环境下受各种酶催化作用可发生降解反响。境下受各种酶催化作用可发生降解反响。 如胰蛋白酶对蛋白微球具有降解作用；淀粉酶对淀粉微如胰蛋白酶对蛋白微球具有降解作用；淀粉酶对淀粉微球具有降解作用等。经过调理高分子资料的性质

16、可改动球具有降解作用等。经过调理高分子资料的性质可改动降解速率，进而控释药物的释放。降解速率，进而控释药物的释放。 三、长循环微粒给药系统三、长循环微粒给药系统 由于常规设计的微粒给药系统在体内很快就被单核-吞噬细胞系统的单核巨噬细胞吞噬，消除很快，临床运用存在作用时间太短的问题。药物微粒在体内的半衰期大都只需110min。长循环微粒给药系统的研制能降低单核巨噬细胞对微粒的吞噬作用，延伸体内半衰期的长循环微粒给药系统。 假设改善微粒的亲水性、添加微粒的柔韧性及其空间位阻，那么可明显延伸微粒在血循环中的半衰期，这种新型微粒通常称为长循环微粒。 目前最常用的方法就是采用外表修饰技术，该技术系经过一

17、定的化学反响，将非离子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共价结合的方式引人到微粒的外表，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显添加微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，以致不被单核巨噬细胞识别和吞噬。如脂质体用PEG修饰，其外表被柔顺的而又亲水的PEG链部分覆盖，极性的PEG链加强了脂质体的亲水性，减少了血浆蛋白和脂质体膜的相互作用，降低了被巨噬细胞吞噬的能够性，延伸了在循环系统的滞留时间。其他微球、微乳等微粒给药系统都可以采用上述方法进展修饰。降低微粒的粒径也可防止识别，到达延伸循环时间的作用。巨噬细胞对小于200nm且经过外表修饰的粒子识别才干很低。理想的长循环微粒粒径应为6200nm的隐性微粒。同

18、时外表荷正电的微粒比荷负电的在体内去除要慢。四、生物技术药物的细胞内靶向四、生物技术药物的细胞内靶向 生物技术药物主要指肽类、蛋白质类、核酸、糖类以及脂类等生物技术药物主要指肽类、蛋白质类、核酸、糖类以及脂类等具有生物活性的大分子物质，通常都是细胞的组成成分。具有生物活性的大分子物质，通常都是细胞的组成成分。 性能很不稳定性能很不稳定 口服几乎不吸收口服几乎不吸收生物技术药物存在的问题生物技术药物存在的问题 体内降解快体内降解快 作用时间短作用时间短 临床运用需采用注射方式临床运用需采用注射方式 生物技术药物存在问题的处理方法：生物技术药物存在问题的处理方法：微粒给药系统能包封药物，提高药物的稳定性；微粒给药系统能包封药物，提高药物的稳定性；又具有良好的控制释放才干。作为生物大分子又具有良好的控制释放才干。作为生物大分子药物的载体，可将药物运送到特定的靶组织或药物的载体，可将药物运送到特定的靶组织或进入靶细胞内，再缓慢释放药物，发扬治疗作进入靶细胞内，再缓慢释放药物，发扬治疗作用。用。微粒细胞内靶向作用间以下图：微粒细胞内靶向作用间以下图： 包裹药物的微粒在体内首先在调理素的介导下，被吞噬细胞识别并结合到细胞膜上。然后经过细胞的吞噬作用，进入细胞内构成内吞体。 该内吞体在细胞浆中有两种能够去向