引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

1、.引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？如果以谷丙转氨酶升高胆汁淤积型和混合型。临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、升ALT/ 或谷草转氨酶（AST ）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，（ ALT ）和或谷氨酰转）和/ 高幅度超过3 倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（ AKP 倍正常上限时，为胆汁淤积型。升高幅度超过2GGT ）明显升高为主要表现，AKP 肽酶（ .GGT升高的表现，为混合型升高的表现，也有AKP或有些患者，既有ALT哪些指标异常预示严重的肝损伤？等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。ALP/GGTALT/AST、

2、此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显通常意味着肝脏的损伤更严重， 凝血酶原时间明显延长， 升高、白蛋白明显降低、肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离” （转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可在药物此时的转氨酶下降并不是好事情。 出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加， 2 倍正常上限，同时总胆红素水平超过水平超过 3 性肝损伤的患者中，如果 ALT。10%倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达言前据世界卫生组织统计，由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。以上的急性

3、肝功能衰竭是由位。在美国， 50%药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5 。此外，有研究发现，氨药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的的。因此，在临床医务工作中，我们应基转移酶升高的成人中有10%-50%10% 是由药物引起该重视药物所引起的肝损害。定义及流行病学 引起肝由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，的发生大多数DILI组织发炎， 即为药物性肝损害（ drug-inducedliver injury, DILI）。人同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，是由于特异质或意外反应所致。具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的然而，们

4、传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其诸多药物已被证明有剂量依赖组分, 因所包含的患者人数, 在大多数临床药物试验中，发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数10000最多不超过的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究分在既往报道的许多研究中，受到研究方法的局限性。DILI药物而言，使用者用药后发生大部药物与肝损伤的关系尚不确定。而流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。药品不良反应少报漏报情况人所共且许多研究有偏倚，且，许多研究

5、来自于三级转诊中心，真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为也不例外。因此，我们对知，当然DILIDlLI.发生率所着手进行的研究，本研究表明，居DILI 止，仅在法国有一个以人群为基础的针对来自瑞典 8.DILI真实发生率的金标准民的DlLI发病率是 13.9/100000,此结果可作为这一结果人出现本病， 万居民中有 2-3和英国的回顾性研究，据报道粗发病率是每年每10是源于药物性急性肝损害。在瑞典， 2-10%可能被低估了。因黄疸住院的患者中有DILI其中一半是新发病者，另一半是因为的肝病门诊患者是6.6%(77/1164)DILI所致，的总发病率是住院治疗后门诊随访者。来自瑞士的一个研究

6、表明，在住院患者中，DILI 1.4 。引起肝损害药物的种类多种，其中包括我们一直认引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物，约有 1000 。不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致，但归纳起为安全可靠的中草药17 来主要有以下几类： 包括利福平， 阿奇霉素， 异烟肼， 克拉霉素， 左氧氟沙星， 氟康唑， 抗微生物药物：1 / 伊曲康唑，头孢他啶，阿昔洛韦，阿莫西林，头孢呋辛，头孢曲松，更昔洛韦，替卡西林西司他丁克拉维酸，头孢羟氨苄，头孢唑啉，头孢克洛，头孢哌酮，头孢噻肟，亚胺培南+ 钠，红霉素，罗红霉素，庆大霉素，米诺环素，去甲万古霉素，吡哌酸，环丙沙星，呋喃妥因，甲硝唑，替硝唑，丙

7、硫异烟胺，帕司烟肼，伏立康唑，利巴韦林等。，脉络宁，鳖中草药：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追风透骨丸，复方青黛丸 2，壮骨关节丸，消核片，松龄血脉康，西黄丸，桃红清血丸，正天丸，大六味安消 甲煎丸，黄蔗虫丸，龙胆泻肝丸，双黄连口服液，生精胶囊，骨疏康，珍宝丸，痔血胶囊，骨康，癃号，降压宝，鹿茸红 1闭舒，降脂片，仙灵骨葆，胃痛定，九郡败毒丸，银屑敌，通栓灵汤剂，含何首乌汤剂，含藏红花汤剂，土茯苓 4 号蜜丸，跌打止痛类中成药，含参胶囊，号汤剂，土三七，溪黄草，何首乌等。和792 含全蝎、僵蚕、白附子汤剂，795目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、 菊三七、 苍耳子、 何首乌、

8、雷公藤、 艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、虎、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参朱砂、斑蝥、穿山甲、 、 杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子壮骨关节丸、小: 黄芩、缬草、乌头、白果等。已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有、消核片、白癜风胶囊、 白 ) ( 丸 ( 柴胡汤、 大柴胡汤、 复方青黛胶囊丸 ) 、克银丸、 消银片复康冲剂、白蚀丸、 六神丸、 疳积散、 麻杏石甘汤、 葛根汤、 大黄牡丹皮汤、 防风通圣散、 湿毒清、 血毒丸、追风透骨丸、 消咳喘、 壮骨伸筋胶囊、 骨仙片、 增

9、生平、 牛黄解毒片、 天麻丸、 复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。需注意，即使是一些外用中药也可如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因: 致不同程度的肝损伤此，在服用上述中药时，尤其应该谨慎，无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时，应注意定期到医院随访监测，以期早期发现肝损伤的信号。包括泼尼松，甲泼尼龙，妊马雌酮，孕三烯酮，甲巯咪激素、抗甲状腺及降糖药物： 3 唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲双胍，格列吡嗪等。，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，门冬酰胺酶， 抗肿瘤药物：包括环磷酰胺，甲氨蝶呤4 索拉非尼，多西他赛，长春地辛，长春瑞宾，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟达拉滨，

10、奥沙利铂，+ 环磷酰胺 ( 舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠单抗，亚砷酸，替吉奥，CHOP方案)+阿霉素长春新碱泼尼松等。.循环系统用药：包括辛伐他汀，阿托伐他汀钙，非诺贝特，吉非贝齐，氟伐他汀，洛5伐他等。汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，阿昔莫司，藻酸双酯钠，氟桂利嗪，胺碘酮，硝酸异山梨酯，二磷酸果糖等。 1 ， 6- 吲达帕胺，复方利血平氨苯蝶啶，神经系统用药：包括对乙酰氨基酚，别嘌醇，布洛芬，卡马西平，阿司匹林，安乃近，6， ) 双氯芬酸，洛索洛芬，美洛昔康，尼美舒利，去痛片，复方氨酚烷胺片( 含对乙酰氨基酚，苯溴马隆，地西泮，米氮平，氯美扎酮等。( 含对乙酰氨基酚 ) 氨咖黄敏胶囊，西罗

11、莫2) ，吗替麦考酚酯，他克莫司( 各 调节机体免疫功能药物： 包括环孢素 (15)7 硫唑嘌呤，来氟米特，干扰素等。司，噻氯匹定，尿激酶，蚓激酶等。血液系统用药：低分子肝素，8 消化系统用药：西咪替丁，美沙拉嗪等。 9 酸，阿法骨化醇，阿苯达唑等。 其他：坦洛新，依达拉奉，异维A 10药物在肝内的生物转化大多数药物和毒物在肝的代谢和处置中起着十分重要的作用， 肝脏在药物 （或外源性毒物）从而影响肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，内经生物转化作用而排出体外。药物在肝另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。 药物的疗效和不良反应。内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段： 氧化

12、、还原和水解反应；结合作用。第一相反应 1 （又称此系由一组药酶多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去:原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下 DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPHD+A DA NADPH+DA+H+） A= 细胞色素P450A+DOH+H2O+NADP-（注： D= 药物；（以下简称 P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系， 其中最重要的是细胞色素、磷脂 b5P450 还原酶、细

13、胞色素细胞色素 P450），其他有关的酶和辅酶包括：NADPH 。当外源性化学物质 是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原等。 P450 酰胆碱和 NADPHNADPH结合，形成一种复合物，再在进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后还原酶作用下，被NADPHP450细胞色素，形成H2O所提供的电子，与O2 作用，者与分子氧（ O2 ）产生含氧复合物，并接受NADPH ：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞P450同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。所催化促进，（又称药酶）（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系的光面内质网含铁的血酶系包括二个重

14、要的蛋白质组分：和有关的辅酶类。 P450其中最重要的是 P450P450P450底物复合体。药物与红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至此时血红结合，有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合位点与血红素分子非常接近， P450 将 NADPH的电子转移给还原酶的作用，通过 Fe3+ 素的铁为三价铁 （）NADPH 药物复合物与氧分子作用，成为含）。还原型的使其还原，血红素铁成二价（Fe2+P450.又 H2O ，同时药物也被氧化，P450氧复合物，并接受氧化型（ Fe3+ ）。如此反复循环， 使药物进行第一相的代谢。实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止，人类，其分类为NADP

15、H所提供的电子，与氧生成成为种，编 P450的基因已发现有27P450CYP1 。基本上分成至少4 个基因族，又可进一步区分为不同亚族。P450码多种进一3 ，2 ，、和CYP4 ，亚族的分类按英语AB 、C和阿拉伯数字1CYP2，CYP3 ，主要代谢外源性化合物，如，3可分成二类。 P450CYP1，2 步分类。按其功能，人类的其保守性差。常可被外源性物质诱导，在进化过程中，药物、毒物等，有交叉的底物特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中则主要代谢内源性物质，有高度特异性， GYP4 在药物代谢中起重要作在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。相对保守。此类P450 P450。用的

16、变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，药物经过第一相的氧化、还原等作用， 一般说来， 药酶作用下， 再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450 转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。第二相反应 2 甲基、硫酸、药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。药物的结合反应有两种类型，第一），第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作39-2种药物与活性基团结合（表通过增加其水溶性，用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，乙酰化和甲如葡萄糖醛酸结合、 胆汁或尿液排出体外。药物结合

17、作用的相对能力也有不同，与硫酸结合通常是代谢苯基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，）含 PAPS ”（环化合物的主要途径之一， 但它有一定的限度，可能是可利用的 “活性硫酸盐高剂量时则主要与葡萄糖醛酸如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，量有一定的限度。羟基衍生物，造成结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-肝损害。发病机制 药物或其代谢产物均可能对肝药物在体内代谢过程中，大多数需经肝脏生物转化后被消除，有些有些药物可以直接导致肝脏损伤，脏造成损伤。不同药物所导致的肝脏损伤机制不同。则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害。药物性

18、肝病可能的发病机制有：包括直接损害及间接损害。直接损害主要有毒性代谢产物的作用，即非免疫机制1.亲电子基、 自，例如药酶的作用， 代谢转化为一些 毒性产物 某些药物在肝内经过P450由基和氧基，与大分子物质（蛋白、核酸）结合造成脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时，导致肝内胆汁淤积，肝细胞膜结和凋亡 构完整性被破坏，进而对肝脏造成损害。2.CYP 抗体反应。前者： 免疫机制 主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的经抗原呈递细胞加工为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原，（组织相容复合物）分子一起被免疫活性细胞识别，导致变态反应，进而MH

19、C 后，与共价结合CYP 转化为活性代谢产物，与CYP 出现不同程度的肝脏损害；后者为药物在Th 修饰蛋白质形成抗原，激活、B 细胞产生抗体，进而对肝细胞产生损害。.易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：故可呈现药物由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 遗传性因素1缺陷为异喹呱肝的酶基因变异最为重要。如 CYP2D6 ,其中以 CYP450代谢的个体差异这种酶缺乏缺陷,75 %的异喹呱肝毒性患者为 CYP2D6毒性的主要决定因子, 实际上 , 超过肝毒一项既往有 At riumAt rium肝毒性有关 ,为常染色体隐性遗传。CYP2C19缺陷与而在对照组中只有,缺陷

20、性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19。 ,结论尚需大样本试验证实3 % 5 %存在缺陷缺陷可致磺胺及肼苯, NAT2乙酰基转移酶(NAT2) 失活有关乙酰化功能缺陷与2 型 N2 人群中存在着乙酰化快型和, 乙酰转移酶 2 个基因位点发生的突变者酞嗪肝毒性;另在 N2异烟肼性肝损害发病的危险性较高。慢型两种类型。在乙酰化慢型者, 免疫系统谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感。巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关 ;, 者在 HLA A11,一些 HLA单倍型与一些药物代谢有关, 的遗传变异可能与药物肝毒性有关氯丙嗪导致的肝 ,HLA DR6者三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损

21、害发生率高, 在氟烷、 关系更密切。克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501损伤发生率高 , 尤其是阿莫西林/酶诱导及抑制因素 2 从可以使肝内药酶的合成明显增加，是指某些亲脂性药物或外源性物质（农药、 毒物等）多种的药物和环境中的化学物已知有200而对其他药物的代谢能力增加。到目前为止，、杀具有酶诱导作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT 质，有药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌。酶抑制作用正好与前者相反，虫剂等。 鉴于以上作药物的作用加强或延长。时药物通过抑制药酶，使另外一种药物的代谢延迟，这也是联合对另一种药物的代谢可以产生巨大影响。用，一种药物或毒物在

22、体内代谢时，用药更容易发生药物性肝损害的重要原因。获得性因素：这些因素包括：3 而儿童多对水杨酸盐毒性敏; 大于 60岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子(1)年龄 :综合征。常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye 感 , 而男性易患硫唑嘌呤所, 女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性(2)性别 : 相比男性而言致肝炎。而禁食及营养肥胖可促进氟烷的肝毒性,营养状况 : 可通过不同途径影响肝毒性。例如,(3),可促进扑热息痛性肝炎。不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时,: 亦可为影响因素。例如 (4)妊娠可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利, 孕鼠对扑热息痛肝

23、毒性更为敏感动物实验中发生。由复杂机制引起慢性酒精滥用(5) :促进扑热息痛肝毒性用有关。由 , 的诱导 , 包括 CYP450, 及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代可能谢产物的抵抗力。CYP2 E1形成的毒性代谢产物, 酶的诱导可增加某种药物的毒性代可由不同途径产生药物肝毒性。如:(6)药物相互作用:苯巴比妥利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换异烟肼合用时如在利福平谢产物,-,; .如在三乙酰夹竹桃酶阻滞亦可起作用,的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性。相反, 导致, 毒素 - 雌激素相互作用时三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢雌激素过量性胆汁淤积。 但在 ,(7

24、)自体合并的肝脏疾病或肝外疾病: 自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒对组织损伤的修复能力及重生肝细部分是由于肝容量、有进展性肝病的患者, 肝损易于发生 , 感染加, HIV 胞的减少所致。 某些肝外疾病可加重药物的肝毒性, 如甲亢可促进卤烷性肝炎重磺胺甲基异恶唑的肝毒性。亦可能是个体肝毒性易感性的重要,(8)炎症反应 :炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感炎症调节决定因素之一。在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性。在急性炎症 , 雷尼替丁 , 例如 : 在人体中 , 因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用但当预先用小剂量的脂多糖可导致很轻微并可逆转的异质性肝损, 而对于小鼠没有肝毒性,考虑与使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,内毒素 (LPS) LPS导致的炎症调节作用有关。而在慢性炎症中 ,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤。临床病理类型及其表现 在所有类型中 ,药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现占急 5-10%,最常见的是急性肝炎。据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的 而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因。性肝衰竭的1/3-1/2,种药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病, 急性肝炎分3:类型 , 通常与病毒性