肝脏CT灌注成像及其临床应用

1、肝脏CT灌注成像及其临床应用         11-04-20 10:58:00     作者：黄渊全 冯耀良    编辑：studa20【关键词】  肝脏；体层摄影术; X线计算机；灌注成像     CT灌注成像（CT Perfusion Imaging，CTPI）的概念是1991年由Miles1首次提出来的，指静脉团注对比剂后对选定层面进行同层动态扫描，获得该层面内每一像素的时间-密

2、度曲线（time density curve，TDC），根据该曲线利用不同的数学模型计算出各种灌注参数，并通过色阶赋值形成灌注影像，从而了解器官及病变的血流灌注特点及血管特性，是一种无创性评价器官、组织血流灌注状态的功能成像方法。随着多排螺旋CT的广泛应用，特别是自2000年Materne等2提出“双输入单室模型（dual input one-compartmental model）”用于分析肝脏双期血供以来，CTPI在肝脏及其疾病的应用中正发挥着越来越明显的优势。本文就CTPI的基本原理以及其在肝脏疾病中的应用进展做一综述。    1.CT灌注成像技术原理

3、60;   1.1CT灌注的原理  主要有两种：一种是根据核医学计算器官血流量的原理：OBF/CO=k/a×A/D×，式中OBF代表器官血流量，CO代表心输出量，k为器官时间-放射活性曲线的最大斜率，a为供血动脉时间-放射活性曲线的峰值，A为时间-放射活性曲线下的面积，D为注射的示踪剂量，为校正系数。Axel等3研究认为对比剂经静脉注入具有与放射性示踪剂相同的药代动力学，上述公式同样适合于动态增强CT扫描时所获得的TDC。1991年Miles等1将其用于肝、脾、肾等腹部器官灌注量的评价。在CT中，由于1mg/ml的碘浓度相当于25Hu，即1mg

4、碘相当于25Hu×1ml，因此，注入对比剂的量D可用Hu×1ml来表示，而曲线下的面积A用Hu×S表示，此时的校正系数=1。CT上的灌注量是指单位体积内的血流量，即每毫升组织内的对比剂（碘）含量而不是器官总碘量，其单位为ml/min/ml。由于心输出量CO=D/A，代入上述公式，即得OBFk/a。此时k为器官TDC的最大斜率，a为供血动脉TDC的峰值。对于肝脏而言，OBF即相当于灌注量。    另一种是核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律：BF（血流量）=BV（血容量）/MTT（示踪剂的平均通过时间），所不同的是CT灌注把符合非

5、弥散型示踪剂要求的含碘对比剂当作示踪剂1,46。    1.2CT灌注成像的数学模型、灌注参数及计算方法  数学模型主要有两种：非去卷积模型和去卷积模型。前者主要根据Fick原理，认为组织器官中对比剂蓄积的速度等于动脉流入速度减去静脉流出速度。后者是Cenic等7于1999年提出的一种新的数学模型，它相对于非去卷积模型引入的参数多，计算相当复杂，但能够比较真实的反映组织器官的血流动力学情况，目前已被广泛应用。    根据不同数学模型计算的常用肝脏灌注参数包括:肝动脉灌注量（HAP）,门静脉灌注量（PVP）,肝动脉灌注指数（H

6、PI）。此外，还有门静脉灌注指数（PPI）总肝灌注量（TLP），血流量（HBF）,总肝血流量（THBF）,血容量（HBV）,平均通过时间（MTT）,表面通透性（PS）,分布容积（DV）等参数。    计算方法主要包括斜率法和去卷积法。    （1）斜率法：利用斜率法计算HAP、PVP时，区分肝脏TDC的动脉期和门静脉期是关键。Miles等5以脾增强高峰出现为界，把肝脏增强分为肝动脉期和门静脉期，在脾未包括在层面内时则以胰腺、肾皮质和肌肉为准。根据核医学的原理，HAP=动脉期肝脏TDC的最大斜率/肝动脉强化峰值，PVP=门静脉期肝脏TD

7、C的最大斜率/门静脉强化峰值，其中肝动脉强化峰值=增强后肝动脉的最大CT值-平扫时肝动脉的CT值，门静脉强化峰值=增强后门静脉最大CT-平扫时门静脉CT值。由于肝动脉管径小且走行迂曲，横断面上测量其CT值不准确，易受部分容积效应的影响，因而实际计算HAP时，很少有人采用上述公式。Miles等5计算HAP时，是将主动脉的强化峰值代替肝动脉强化峰值作分母。显然，主动脉强化峰值大于肝动脉强化峰值，此时所得的HAP值偏低。Blomley8在Miles等的方法的基础上作了改进。他认为由于肝脾均为实质性器官，所以可以假定在动脉期时，两者具有相似的血流动力学。将动脉期肝脏TDC的最大斜率除以脾脏TDC的最大

8、斜率得到动脉期肝脾灌注量之比R。再将脾TDC按比率R绘制 即可得到肝动脉灌注TDC。从肝脏TDC中减去肝动脉灌注TDC就得到肝脏门静脉灌注TDC。门静脉灌注TDC的最大斜率除以门静脉强化峰值即得PVP。通过这种方法可以分开评价肝动脉灌注量和门静脉灌注量，因而所测得的HPP较Miles等的结果更接近生理值。    （2）去卷积法：根据去卷积法计算肝脏的灌注参数需要建立各种模型2,9,10。在这些模型中，双输入单室模型较为成熟2,9。其基本原理是将肝脏（包括肝细胞、肝窦、间质成分）看作是一个隔室，有2个输入-肝动脉和门静脉，其流入率常数分别为k1a、k1p；1个输出-

9、肝静脉，其流出率常数为k2。其计算公式为：    CL（t）=0tk1a Ca（t-ta）+k1p CP（t-tp）e-k2(t-t)dt    式中Ca（t）、CP（t）、CL（t）分别代表主动脉、门静脉和肝脏的时间-密度曲线；ta、tp分别为造影剂从主动脉和门静脉到肝内感兴趣区所花的时间。Ca（t）、CP（t）、CL（t）在动态扫描时可以直接测量，因此通过去卷积运算可以求出k1a、k1p和k2。由于k1a+k1p=F×E（F为肝脏灌注量；E为摄取分数，在肝脏可假定其为1.0），因而TLP=k1a+k1p；HAP=k1a；

10、PVP=k1p；DV=（k1a+k1p）/k2×100%；MTT=1/k2。    2.肝脏CT灌注成像的临床应用  2.1 正常肝脏的灌注表现  CT灌注成像可用于反映肝脏血液动力学变化。关于正常肝脏灌注参数，国内外文献均有报道5,8,1115，但其结果并不完全一致。Miles等5测得正常肝脏HAP、PVP及HPI分别为0.17ml/min/ml，0.34ml/min/ml，32%；Blomley等8等报道正常肝脏HAP和PVP分别为0.19ml/min/ml和0.93ml/min/ml；Bader等11测得的结果为HAP（0.22

11、±0.10）ml/min/ml，PVP为（1.24±0.42）ml/min/ml；Tsushima等12采用Blomley的方法测得HAP为（0.102±0.014）ml/min/ml，PVP为（1.02±0.43）ml/min/ml；国内学者文利等13测得HAP为0.378ml/min/ml，PVP为1.125ml/min/ml；史丽静等14测得正常肝脏HAP、PVP及HPI分别为（0.30±0.10）ml/min/ml，（0.60±0.16）ml/min/ml，（33±6）%；李家平15采用去卷积法计算出正常成年人的HA

12、P为（0.26±0.14）ml/min/ml，PVP为（1.27±0.72）ml/min/ml，HPI为（20.58±13.24）%。病例不同，对比剂的用量、注射速率，扫描持续时间，感兴趣区的选取，CT值测量的误差以及采用的计算方法不同可能是造成结果不一致的原因。但总的来说，HAP/PVP1/4-1/3，这大体与肝脏实质内肝动脉、门静脉供血比例类似。    2.2 肝硬化  肝硬化是由多种原因引起的常见慢性肝病。病理改变主要为肝细胞弥漫性变性坏死、结缔组织增生、肝细胞结节状再生，导致肝小叶结构和血液循环途径被改建，病变进展可

13、出现不同程度的门静脉高压，门静脉回流受阻，广泛侧支循环形成，使得门静脉对肝脏的灌注减少。由于肝脏双重血供的特点，门静脉灌注的减少可由肝动脉灌注的增加来补偿，但这种补偿不足以维持正常的TLP。Blomley等8和Miles等5均发现肝硬化时HAP升高，同时HPP减少。Van Beer等9研究发现：肝硬化时HPI和MTT均提高，THBF下降。Weidekamm等16报道肝硬化时HAP升高，HBF下降，而PVP无明显变化。Hashimoto等17应用去卷积法计算发现肝硬化Child A、B、C级的THBF、HPI均有统计学差异性。江利等18也经CT灌注发现肝硬化时肝实质PVP下降，THBF降低；HP

14、I则较正常组略升高。史丽静等14的研究结果表明：肝硬化组与正常组相比，PVP、PPI明显降低，PVP/HAP明显减小，HPI升高，均有统计学差异性；HAP虽增加，但无明显统计学差异性。提示肝硬化时门静脉的灌流量减少，门静脉血流在肝脏血供中的比例减少，而动脉的灌流比重增加，与前述的病理改变相符。史丽静等14并且进一步比较了肝硬化轻中度组和重度失代偿组之间的各项灌注指标，显示两组间HAP、HPI、PPI及PVP/HAP均有显著差异，提示随肝硬化病情加重，动脉的灌注比重继续增加，门静脉的灌流比例继续减小，门静脉与肝动脉的灌注比率减小甚至比率倒置。最近许琦等19研究发现HBF、HBV、HPI在肝硬化早

15、期即有显著变化：正常对照组与肝硬化组Child A、B及C级比较，HBF、HBV随肝硬化程度加重呈逐渐降低趋势，HPI随肝硬化程度加重呈逐渐增高趋势，差异均有显著性。    纵观国内外学者的研究报道，肝硬化时灌注指标变化大致为：HAP、HPI升高，PVP、HBF、HBV、THBF下降，MTT延长等，而DV不变，而且肝脏血流灌注的变化与疾病的严重程度相关20。虽然这些研究对肝硬化程度及肝功能改变的判断标准较粗略，样本数亦有限，却提示CT灌注不仅可以对肝硬化进行定量分级，以鉴别肝硬化程度，而且有助于肝硬化的早期诊断。同时可采用此方法对患者进行随访复查，以观察其病变进展

16、及肝脏灌注变化，从而了解其肝脏血供及肝功能状态，进一步指导治疗21、22。    2.3 原发性肝癌  利用CTPI观察肝细胞癌（HCC）及介入治疗后肿瘤血供正成为影像学研究的新热点。Miles等5报道肝癌周边部HAP明显增加，而中心坏死区HAP明显下降。范光明等23的研究结果显示：HCC病灶的HAP、HPI显著高于远处肝组织,而PVP和TLP低于远处肝组织；边缘清晰的病灶周围肝组织的各项灌注参数均与远处肝组织无显著性差异，边缘模糊的病灶周围肝组织与癌灶类似，其HAP明显升高,是远处肝组织的2倍，而PVP则降低，TLP无显著变化。姜慧杰24的研究结果表明

17、：肝癌组HBF、HBV、PVP降低与癌旁肝组织和正常肝脏相比有统计学差异；肝癌组HAP、HPI明显升高，与癌旁肝组织和正常肝组织相比有显著差异；各灌注参数在癌旁肝组织和正常肝组织中无显著差异。Foumier25通过动物实验发现：CTPI诊断原发性肝癌的敏感性和特异性在早期扫描分别为86%和65%，晚期扫描分别为87%和80%，说明肝脏CTPI诊断肝癌的敏感性和特异性较高。姜慧杰等24在肿瘤CT表现与灌注参数相关性研究中发现：肿瘤的边缘、强化程度与HPI、HAP、PVP值相关，其中与HPI值最为相关。边缘越不清楚、强化程度越高，HPI、HAP越高。这些研究提示CT灌注成像不仅可用于原发性肝癌的早

18、期诊断，而且有助于确定肝癌病灶的实际范围，很好的反映肝癌的血供及血流灌注特点：为富血供肿瘤，主要由肝动脉供血26，HAP、HPI增加，PVP降低，并且能反映肿瘤的恶性程度。同时，通过肝脏CT灌注可以发现肝癌的发生对肝总血流量影响不大，整个肝脏的血供保持在相对平衡状态24。    目前，有关CTPI评价肝癌TACE术后肿瘤血供的研究报道逐渐增多2731。Tsushima等34对22例原发性肝癌TACE治疗前后进行CT灌注成像，结果显示TACE术后2-6天HAP明显升高，1个月后降低，而PVP在TACE术后2-6天明显降低，1个月后变化不显著。郑加贺等28研究亦得到类

19、似结果：HAP和HPI在TACE术后1个月减少，而PVP无明显变化。Tsushima27认为这种灌注变化是由于化疗药物、碘油和明胶海绵颗粒引起的肝实质急性炎症反应从而导致肝动脉灌注增加，而PVP降低则可能为肝脏的炎症引起血管通透性增高、间质水肿导致门静脉压力增高所致。最近，陈光斌等29采用CTPI对TACE术后710天肿瘤活性灶血供进行研究，发现:TACE术后肝癌活性灶与正常肝组织的HBF、MTT、HAP具有显著差异。可见，应用CTPI能够判断肝细胞癌TACE术后肿瘤组织活性及活性程度。Lin等30对比TACE前及TACE后7天的HPI，发现当后者与前者之比小于0.85时，肿瘤在1个月内明显缩

20、小的可能性增加。有学者31通过动物实验发现CT灌注参数与肿瘤微血管密度（MVD）及血管内皮生长因子（VEGF）表达呈正相关，化疗栓塞治疗组灌注参数、MVD、及VEGF表达程度均明显低于对照组，说明CTPI可间接反映肿瘤血管生成，判断化疗栓塞效果。因此，动态CT灌注成像定量分析组织灌注是研究原发性肝癌经动脉栓塞治疗血流动力学变化的有效方法，有助于评价原发性肝癌介入治疗的效果。    2.4 肝转移性瘤  隐匿性或早期、微小转移瘤因转移灶太小而在常规CT、MRI或手术中不易被发现，但此时其血流动力学方面的改变在灌注图像上已有所提示：HAP及HPI增高。Mil

21、es等5对肝转移瘤和周边区域进行CT灌注研究发现：不仅转移瘤HAP、HPI明显增高，邻近区域HAP、HPI也明显增高。说明肿瘤血管形成和恶性组织向肿瘤外延伸，提示周边区域可能存在微小转移灶。Leggett等32对27例（11例为隐性转移瘤，16例无转移）结、直肠癌患者行肝脏CT灌注成像的研究表明：当以HAP0.25ml/min/ml作为诊断域值，对隐性转移瘤和无转移瘤的敏感度分别为82%和38%，二者间有统计学差异，故认为HAP升高可作为肝内转移瘤的一个指标，HPP降低提示病变进展，HAP0.25ml/min/ml可作为诊断肝隐性转移瘤的最佳域值。Platt等33发现，无肉眼可见的转移瘤患者，如肝实质动脉期强化明显增强，预示该患者在随后18个月内将会出现明显的转移灶。这些研究表明，CT灌注成像在早期微小或隐匿性肝转移瘤的诊断中有着很高的诊断价值，对临床确定合理有效的治疗方案具有实际意义。2007年王守安等34的研究显示：富血供转移瘤的时间-密度曲线（TDC）呈速升速降型或速升缓降型，HAP明显增加，PVP明显减低，与