缺血再灌注损伤

1、第第10 10 章章缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury患者患者：男男5454岁，因胸闷、大汗岁，因胸闷、大汗1h1h入急诊入急诊病房。病房。体查体查：血压血压65/40mmHg65/40mmHg，意识淡漠，心，意识淡漠，心率率3737次次/min/min，律齐。既往有高血压病史，律齐。既往有高血压病史1010年，否认冠心病史。心电图示年，否认冠心病史。心电图示度房室传度房室传导阻滞。冠状动脉造影证实：右冠状动脉导阻滞。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段上段85%85%狭窄，中段狭窄，中段78%78%狭窄。狭窄。治疗治疗：给予阿托品、多巴胺、

2、低分子右给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。旋糖酐等进行扩冠治疗。 入院上午入院上午1010时用时用尿激酶尿激酶静脉静脉溶栓溶栓。 1010时时4040分出现分出现阵发性心室颤动（室阵发性心室颤动（室颤），颤），立即给予除颤，至立即给予除颤，至11 11时时2020分分反复反复发生发生室性心动过速、室颤，共除颤室性心动过速、室颤，共除颤7 7次，次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。 病例分析病例分析 1为什么在溶栓后出为什么在溶栓后出现严重的心律失常现严重的心律失常?

3、?特点：特点：冠状动脉梗塞造成心肌细胞缺血冠状动脉梗塞造成心肌细胞缺血尿激酶溶解血栓：尿激酶溶解血栓：thrombolysis病例分析病例分析 2K.R. 68岁，女性，患糖尿病，接受传统的冠状岁，女性，患糖尿病，接受传统的冠状动脉搭桥手术，动脉搭桥手术，术后心输出量（术后心输出量（CO）反而降低）反而降低。1975年年 Schaffer报道报道234例冠脉溶栓，例冠脉溶栓，89例室颤例室颤 手术或者溶栓之前心肌细胞手术或者溶栓之前心肌细胞缺血缺血。2.2. 通过溶栓治疗或者手术使冠脉恢复血流通过溶栓治疗或者手术使冠脉恢复血流后，心肌细胞缺血造成的后，心肌细胞缺血造成的损伤更为严重损伤更为严重

4、。病例共同特点病例共同特点组织缺氧组织缺氧冠脉搭桥术、断肢再植、心脑肺复苏、冠脉搭桥术、断肢再植、心脑肺复苏、 休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解等休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解等恢复供血的过程中，出现缺血组恢复供血的过程中，出现缺血组织的功能、结构损伤加重。织的功能、结构损伤加重。病情恶化病情恶化原 因 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 缺血缺血的组织、器官经的组织、器官经恢复血液灌注恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，后不但不能使其功能和结构恢复，反而反而加重加重其功能障碍和结构损伤的现象。其功能障碍和结构损伤的现象。概念概念 IRIIRI先缺血，后再灌先缺血，后再灌简 史认识就从这简

5、单现象开始认识就从这简单现象开始u 1955年，年，SewellSewell结扎狗结扎狗冠状动脉冠状动脉后，如后，如突然解除结扎突然解除结扎，恢复，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同。血流，动物室颤而死亡，临床类同。u1960年，年，JenningsJennings第一次提出第一次提出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤MIRMIR的概念。的概念。u 1967年，年，BulkleyBulkley和和HutchinsHutchins发现发现冠脉搭桥冠脉搭桥血管再通后的病血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死人发生心肌细胞反常性坏死 1968 Ames brain IRIAmes brain IRI 19

6、72 Flore Flore kidney IRIkidney IRI 1978 Modry lung IRIModry lung IRI 1981 Greenberg gut IRIgut IRI影响因素缺血时间：缺血时间：过短过短功能恢复；过长功能恢复；过长坏死：损伤更严重坏死：损伤更严重 缺血缺血 40 - 60 40 - 60 分钟分钟 可逆性损伤期可逆性损伤期 不可逆性损伤期不可逆性损伤期侧支循环：侧支循环： 血液循环侧支代偿情况血液循环侧支代偿情况 需氧程度：需氧程度：能量贮备能量贮备及对缺血的敏感性及对缺血的敏感性再灌注条件再灌注条件为什么同一种疾病使用同一种治疗措施会出现切然相

7、反的结果呢？为什么同一种疾病使用同一种治疗措施会出现切然相反的结果呢？侧支循环T, Na+, pH, Ca2+钙反常钙反常(calcium paradox): 预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。氧反常氧反常(oxygen paradox): 用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后，用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后，恢复正常恢复正常氧供应氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。，心肌的损伤更趋严重的现象。pHpH反常反常(pH pa

8、radox): 再灌注时再灌注时迅速纠正迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。重的现象。 低氧灌注低氧灌注/ /缺氧缺氧复氧复氧损伤加重损伤加重无钙液灌注无钙液灌注含钙液含钙液心肌损伤加重心肌损伤加重再灌注时再灌注时纠酸纠酸损伤加重损伤加重缺血组织能量缺乏临床资料心脏换瓣手术开始心脏换瓣手术开始心肌供血停止心肌供血停止心肌缺血心肌缺血换瓣手术换瓣手术进行进行4040分钟分钟换瓣手术结束换瓣手术结束心肌供血恢复心肌供血恢复心肌供血恢心肌供血恢复后复后2020分钟分钟心肌组织内心肌组织内ATPATP含量最高含量最高心肌组织内心肌组织内ATPATP含量

9、高于含量高于恢复心肌供血恢复心肌供血后后2020分钟分钟心肌组织内心肌组织内ATPATP含量最低含量最低心肌组织内心肌组织内ATPATP含量低含量低于心肌缺血于心肌缺血4040分钟时分钟时心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内ATPATP含量测定结果含量测定结果 (Mechanisms of(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury) ischemia-reperfusion injury)第第 2 2 节节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制中性粒细胞的作用中性粒细胞的作用 细胞内钙超载细胞内钙超载【发

10、病机制】【发病机制】（PathogenesisPathogenesis）自由基生成增自由基生成增多多 血管紧张素血管紧张素的作用的作用内皮素的作用内皮素的作用 高能磷酸化合物缺高能磷酸化合物缺乏乏自学自学外层轨道外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。分子的总称。特特 点点氧化性强氧化性强 夺取夺取其他分子的电子，稳定自身，破坏其他分子。其他分子的电子，稳定自身，破坏其他分子。化学性质活泼化学性质活泼自由基自由基极易引起临近原子或分子发生连锁反应，产生新的自由基。极易引起临近原子或分子发生连锁反应，产生新的自由基。 氧自由基氧自由基 超氧阴离

11、子超氧阴离子 羟自由基羟自由基 OH 脂性自由基：脂性自由基：氧自由基氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化脂质过氧化，链，链式反应后生成的中间代谢产物。式反应后生成的中间代谢产物。 氮中心自由基：氮中心自由基：活性氮活性氮 一氧化氮一氧化氮（NO）、）、 过氧亚硝基阴离子过氧亚硝基阴离子（ONOO-）自由基种类自由基种类O2 (oxygen free radical，OFR) 烷自由基烷自由基（L） 烷氧自由烷氧自由（LO） 烷过氧自由基烷过氧自由基（LOO）活性氧活性氧 (R0S)氧自由基氧自由基O2 超氧阴离子超氧阴离子 羟自由基羟自由基 OH 过氧化氢过氧化氢

12、H2O2单线态氧单线态氧 1O2一种激发态氧，其氧分子中两个外层电子轨道中的一种激发态氧，其氧分子中两个外层电子轨道中的电子自旋方向相反电子自旋方向相反，氧分子的反应，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。在活性氧中含量最高约占在活性氧中含量最高约占80%在在ROS中毒性最大，中毒性最大， 直接损伤直接损伤DNAOH 一对电子在一对电子在 呼吸链中呼吸链中3次穿膜运动，向外室排放了次穿膜运动，向外室排放了10个质子。个质子。NADPH提供一对电子，经电子传递链，产生质子浓度差，最后为O2所接受

13、 正常体内氧自由基产生的机制正常体内氧自由基产生的机制正常正常: O2 + 4 e- + 4H+H2O + ATP自由基自由基O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O1-2% OO- -2 2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础的生成是其他自由基或活性氧生成的基础 活性氧的清除活性氧的清除l 正常情况下：仍存在正常情况下：仍存在1-2%1-2%的的ROSROS，因为体内的，因为体内的NADPHNADPH氧氧化酶、黄嘌呤氧化酶、化酶、黄嘌呤氧化酶、P450P450细胞色素单加氧酶作用。细胞色素单加氧酶作用。l大部分被清除大部分被清除：即体内抗自由基生化防护系统：即体

14、内抗自由基生化防护系统：清除自由基的抗氧化酶：清除自由基的抗氧化酶：SODSOD、GSH-PXGSH-PX、CATCAT低分子抗氧化剂：低分子抗氧化剂：维生素维生素E E、C C，谷光甘肽谷光甘肽等等OHOH. .Superoxide dismutaseHydrogen peroxidaseO O2_.H H2 2O O2 2H H2 2O OFeFe2+2+SODGSH-PX霍金与霍金与CuZn- SODCuZn- SOD突变所致的脊髓侧索硬化症突变所致的脊髓侧索硬化症自由基自由基缺血再灌注损伤时自由基缺血再灌注损伤时自由基生成增多生成增多的机制的机制 1. 1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌

15、呤氧化酶的形成增多 2. 2. 中性粒细胞中性粒细胞 3. 3. 线粒体线粒体 4. 4. 儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化Ca2+1. 1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧 氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory (respiratory burst)burst)2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway)再灌注再灌注LTB4 NADPH +2O2 2O-2 +NADP+H+ NADH+O2+2H+ H2O2+NAD+NADPHNADPH氧化酶氧

16、化酶NADHNADH氧化酶氧化酶 呼吸爆发呼吸爆发 (Respiratory Burst(Respiratory Burst )： 缺血再灌注时中性粒细胞聚集，缺血再灌注时中性粒细胞聚集，被激活后耗氧量显著增加被激活后耗氧量显著增加，产生产生大量氧自由基大量氧自由基。 3. 3. 线粒体功能受损线粒体功能受损l 钙超载，钙超载，Ca2+ 使使 Mn-SOD 合成减少，合成减少，ROS清除率清除率 O2 + 4 e- + 4H+H2O + ATPl 钙超载，再灌注氧钙超载，再灌注氧ROS生成增多生成增多OHOH. .Superoxide dismutaseHydrogen peroxidaseO

17、 O2_.H H2 2O O2 2H H2 2O OFeFe2+2+SODGSH-PX 4. 4. 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化缺缺 氧氧 交感交感- -肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多 代偿调节作用代偿调节作用 氧自由基氧自由基 +氧化活性很高，链式反应。氧化活性很高，链式反应。l 因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其化学性化学性质十分活泼质十分活泼，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反应。引发一个生成新自由基的连锁反应。l被夺取电

18、子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受损，同时生成新的自由基。的改变受损，同时生成新的自由基。IRIIRI时自由基时自由基生成增多生成增多对机体的损害对机体的损害IRIIRI时自由基时自由基生成增多生成增多对机体的损害对机体的损害1. 1. 膜脂质过氧化膜脂质过氧化（ lipid peroxidationlipid peroxidation） RH+RH+OHOH R +H R +H2 2O O R +O R +O2 2 ROO ROO ROO +RH ROOH+R ROO +RH ROOH+R 膜结构遭到破坏膜结构遭到破坏: : 细胞膜、

19、线粒体膜破坏细胞膜、线粒体膜破坏 通透性增强通透性增强 IRIIRI时自由基时自由基生成增多生成增多对机体的损害对机体的损害1. 1. 膜脂质过氧化膜脂质过氧化（ lipid peroxidationlipid peroxidation） 膜蛋白（离子泵）、细胞信号蛋白遭破坏膜蛋白（离子泵）、细胞信号蛋白遭破坏 促进其它生物活性物质生成促进其它生物活性物质生成 白三烯、前列腺素、血栓素白三烯、前列腺素、血栓素等促进白细胞聚集粘附到血管，造成无复流现象等促进白细胞聚集粘附到血管，造成无复流现象2. 2. 蛋白功能受到损伤蛋白功能受到损伤（ lipid peroxidationlipid pero

20、xidation）肌浆网钙泵活性降低，使摄取的肌浆网钙泵活性降低，使摄取的CaCa2+2+ 减少导致细胞内钙超负荷，减少导致细胞内钙超负荷，心肌收缩力减弱，心肌收缩力减弱，3. 3. 染色体受到损伤染色体受到损伤（ lipid peroxidationlipid peroxidation） 断裂、碱基替换断裂、碱基替换 供能供能ATPATP减少减少 细胞膜为双层脂质结构，其中含有多个不饱和脂肪酸，即含有多个双键结构（存在共用电子对，化学键的键力相对较弱）此处的电子（氢离子）往往是自由基攻击（夺取）的目标。等多种功能。 膜蛋白质包括受体、离子泵、离子通道上的巯基（SH）上的氢也是自由基夺取的目标

21、。在自由基的攻击下细胞膜的脂质之间、蛋白质之间、脂质与蛋白质之间结合。破坏细胞膜的分子结构。 自由基啊自由基啊!你仿佛时刻在显露你仿佛时刻在显露从造奶酪的脂质从造奶酪的脂质到美酒中的亚硫酸盐到美酒中的亚硫酸盐你在阳光中形成你在阳光中形成在烟雾中漂浮在烟雾中漂浮你渗入食物你渗入食物一旦接触机体，就繁殖增生。一旦接触机体，就繁殖增生。自由基啊！肝脏是你的摇蓝，自由基啊！肝脏是你的摇蓝，药物溶剂、杀虫剂药物溶剂、杀虫剂都是制造你的原料。都是制造你的原料。你的生命力极强，你的生命力极强，甚至出没在蘑菇肼天地甚至出没在蘑菇肼天地古往今来，自由自在，古往今来，自由自在，自由基啊！你生性凶残，自由基啊！你生

22、性凶残，梗塞人的心脏梗塞人的心脏缩短人的年华，缩短人的年华，变异人的基因。变异人的基因。你的成因及原理，你的成因及原理，人们在议论纷纷。人们在议论纷纷。 自由基啊！你宛如幽灵，自由基啊！你宛如幽灵，有时纹丝不动，有时纹丝不动，有时无动于衷。有时无动于衷。有时转眼即逝，有时转眼即逝，无损秋毫，有时露出狰狞面目，无损秋毫，有时露出狰狞面目，侵蚀、摧残人们侵蚀、摧残人们, ,分光计、捕捉剂是你的敌人。分光计、捕捉剂是你的敌人。 自由基啊自由基！自由基啊自由基！你的复杂身世你的复杂身世专家们仅觉查三分，专家们仅觉查三分，你的其它奥妙你的其它奥妙还待深入探明。还待深入探明。Ca2+e：10-3mol/L

23、NaNa+ + -Ca -Ca2+2+载体载体胞浆钙调蛋白胞浆钙调蛋白Mito线粒体线粒体SR肌浆网肌浆网Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵泵Ca2+ 细胞内细胞内CaCa2+2+的稳态调节的稳态调节 Ca2+通道通道膜钙结合蛋白膜钙结合蛋白CaCa2+2+泵泵CaBP Ca2+通道通道 CaCa2+2+ii：1010-7-7mol/L 二、钙超载二、钙超载（Calcium overloadCalcium overload） 【概念】【概念】 各种原因引起的各种原因引起的细胞内细胞内钙含量异常增多钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。 u 正

24、常正常NaNa+-Ca2+交换蛋白交换蛋白CaCa2+2+3 NaNa+ +NaNa+ +k k+ +1u 发生缺血再灌注损伤时发生缺血再灌注损伤时 Na+-Ca2+反方反方向交换（与正常交换方向相反）向交换（与正常交换方向相反）a. . 细胞内细胞内Na+对对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活细胞内钙超载细胞内钙超载NaNa+ +NaNa+ + 缺血缺血 ATPATP降低降低 钠钾泵钠钾泵 胞内高钠胞内高钠NaNa+ +k k+ +CaCa2+2+ （1 ）Na+-Ca2+交换蛋白异常交换蛋白异常b.细胞内细胞内H+对对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活N

25、aNa+ +H+H+H+H+NaNa+ +CaCa2+2+ (1) Na+-Ca2+交换蛋白异常交换蛋白异常缺血时：无氧代谢缺血时：无氧代谢产生产生H+增多增多再灌时：再灌时：组织间液组织间液H+迅速减少迅速减少细胞内外较高的细胞内外较高的H+差差 激活激活Na+/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内Na+ 激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白NaNa+ +c. PKCPKC对对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活CaCa2+2+通道通道 (1) Na+-Ca2+交换蛋白异常交换蛋白异常 (2). (2).生物膜损伤造成生物膜损伤造成a.a.细胞膜损伤细胞膜损伤 缺血缺血 再灌

26、注再灌注 OFR，胞膜结构破坏胞膜结构破坏 b. 肌浆网膜损伤，该膜上的钙泵摄取钙能力降低肌浆网膜损伤，该膜上的钙泵摄取钙能力降低 Ca2+超载超载c.线粒体膜损伤，线粒体膜损伤，ATPATP产生水平降低，抑制钙泵功能，产生水平降低，抑制钙泵功能，钙离子转运障碍，引起钙超载钙离子转运障碍，引起钙超载 二、钙超载二、钙超载钙超载引起再灌注损伤的机制肌浆网肌浆网损伤刺激损伤刺激肌浆肌浆CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨膜和骨架蛋白架蛋白破坏破坏核酶核酶染色体染色体 损伤损伤lCa2+PO33+Ca3(PO3)2 （沉淀）（沉淀）l损伤膜性细胞

27、损伤膜性细胞器如溶酶体、线器如溶酶体、线粒体、肌浆网粒体、肌浆网l Ca2+依赖性蛋白酶(XDXO)心心律律失失常常促进氧促进氧自由基自由基生成生成中性粒细胞的作用中性粒细胞的作用 细胞内钙超载细胞内钙超载【IRIIRI发病机制】发病机制】（PathogenesisPathogenesis）自由基生成增自由基生成增多多 血管紧张素血管紧张素的作用的作用内皮素的作用内皮素的作用 高能磷酸化合物缺高能磷酸化合物缺乏乏自学自学1.IRI1.IRI白细胞（中性粒细胞）增多的机制白细胞（中性粒细胞）增多的机制 缺血缺血- -再灌注时再灌注时VECVEC与白细胞激活释放粘附因子与白细胞激活释放粘附因子粘附

28、分子（粘附分子（adhesion molecule） 是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如之间粘附的一大类分子的总称，如整合素整合素、选择素选择素、细胞间粘附分子细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子血管细胞粘附分子及及血小板内皮细胞粘附分子血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。整和细胞信号转导中起重要作用。 趋化因子生成增多趋化因子生成增多 ORF促进产生白三烯、前列腺素、血栓素等，促进产生白三烯、前列腺素、血栓素等，促进白细促进白细胞聚集

29、、胞聚集、粘附到血管或者浸润至组织。粘附到血管或者浸润至组织。2. 2. 白细胞（中性粒细胞）增多引起再灌注损伤白细胞（中性粒细胞）增多引起再灌注损伤（1.1.）微血管损伤）微血管损伤 表现：表现：无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）： 局部组织在缺血一段时间后重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分局部组织在缺血一段时间后重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。的灌注，称此为无复流现象。 机制：机制： （1 1）微血管）微血管血液流变学改变血液流变学改变：白细胞粘附：白细胞粘附 （2 2）微血管）

30、微血管口径改变：内皮肿胀口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放；缩血管物质的释放 （3 3）微血管通透性增高微血管通透性增高2.2.组织细胞损伤组织细胞损伤 激活的激活的VECVEC和和N N可释放大量粘附因子，可释放大量粘附因子，促进中性粒细胞游走促进中性粒细胞游走和和跨内皮细胞迁移跨内皮细胞迁移，从而对，从而对VECVEC造成损伤造成损伤 此后此后VECVEC和和N N释放炎症介质造成组织损伤。释放炎症介质造成组织损伤。 VEC通透性增大通透性增大中性粒细胞迁移中性粒细胞迁移.增多的中性粒细胞释放炎症增多的中性粒细胞释放炎症因子，损伤因子，损伤VEC，也可损伤组，也可损伤组织细胞。织细胞。

31、通透性增大后造成组织水肿通透性增大后造成组织水肿进步挤压进步挤压VEC造成官腔狭窄。造成官腔狭窄。VEC通透性增大，血浆外渗，通透性增大，血浆外渗，血液粘稠。血液粘稠。l中性粒细胞之间、中性细胞中性粒细胞之间、中性细胞与与VEC之间的粘附之间的粘附l血流粘稠变慢血流粘稠变慢 。再灌注管径狭窄，血再灌注管径狭窄，血流阻力增大流阻力增大VEC肿胀肿胀缩血管物质增多缩血管物质增多 TAX2舒张血管物质变少，舒张血管物质变少，PGI2 缺血再灌注损伤造成血液流变学发生变化缺血再灌注损伤造成血液流变学发生变化 组织水肿组织水肿一、一、 心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化（一）心功能变化（

32、一）心功能变化1.缺血再灌注性心律失常缺血再灌注性心律失常 特点特点：发生率：发生率：50-80%50-80%，室性心律失常为主室性心律失常为主电生理改变电生理改变：兴奋性、传导性：兴奋性、传导性ECG改变改变： 缺血：缺血：心肌对应部位心肌对应部位ST段抬高，段抬高，R波振幅波振幅 再灌：再灌：R波振幅迅速波振幅迅速，ST段高度恢复原段高度恢复原 水平，水平，U波出现波出现 心律失常心律失常影响因素：影响因素：u 缺血时间缺血时间u 缺血心肌的数量缺血心肌的数量u 缺血的程度缺血的程度u 再灌注血流速度及电解质紊乱情况再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：发生机制： 缺血缺血,心肌与正常心

33、肌之间传导性和不应期差异心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异 再灌注，再灌注，-R对对CA反应性反应性、自律性、自律性、室颤阈室颤阈 KATP激活，心肌电解质紊乱激活，心肌电解质紊乱2. 心肌顿抑心肌顿抑myocardial stunning ，又称迟呆心肌，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性可逆性收缩收缩功能降低的现象（功能降低的现象（ “低功能状态低功能状态”），常需数小时或数天才可恢复正常），常需数小时或数天才可恢复正常功能。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制功能。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制

34、2. 心肌顿抑心肌顿抑myocardial stunning ，又称迟呆心肌，又称迟呆心肌 可逆性可逆性I-R损伤损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活肌浆网钙肌浆网钙转运蛋白转运蛋白质膜通质膜通离子泵离子泵线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋收缩蛋白损伤白损伤钙超载钙超载ATPCa2+敏感性敏感性心肌舒缩功能心肌舒缩功能心肌顿抑心肌顿抑缺血性损伤缺血性损伤再灌注性损伤再灌注性损伤发病环节发病环节 缺血、缺氧缺血、缺氧再灌注再灌注微小血管微小血管 早期无堵塞现象早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象微小血管堵塞、出现无复流现

35、象心肌功能心肌功能 进行性下降进行性下降心肌顿抑心肌顿抑心律失常心律失常 多缓慢发生多缓慢发生多突然发生多突然发生较少为室颤较少为室颤很快转化为室颤很快转化为室颤-阻滞剂有效阻滞剂有效-阻滞剂有效阻滞剂有效心电图心电图STST段抬高，段抬高，R R波增波增高高STST段不抬高，段不抬高，R R波降低，出现病理波降低，出现病理性性u u波波复极化复极化3期延长期延长Ca2+内流内流（二）（二） 心肌代谢变化：心肌代谢变化： ATP减少减少,核苷酸类物质下降核苷酸类物质下降（三）心肌超微结构变化（三）心肌超微结构变化 肌纤维孪缩肌纤维孪缩，肌丝断裂，溶解；线粒体损伤肌丝断裂，溶解；线粒体损伤(空泡

36、形成空泡形成,嵴肿胀嵴肿胀,断裂断裂,溶解等溶解等.)二、二、 脑缺血脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化（一）能量代谢障碍（一）能量代谢障碍 脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑氨基酸代谢变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨基丁酸）脑水肿脑水肿脑细胞坏死脑细胞坏死脑细胞更易受活性氧损伤脑细胞更易受活性氧损伤缺血缺血毛细血管通透性毛细血管通透性间质水肿间质水肿肠肠上皮坏死、出血、溃疡上皮坏死、出血、溃疡 ATP ATP 、自由基、自由基 、钙超载、钙超载血清肌酐血清肌酐 肾功能不全肾功能不全三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注损伤的变化