干细胞移植临床应用中存在的争议

1、.内蒙古教育厅网.心衰心衰 的生物学治疗现状的生物学治疗现状1987年应用年应用ACEI治疗心衰的临床试验治疗心衰的临床试验CONSENS，成功地降低了心衰的死亡，成功地降低了心衰的死亡率率27%，奠定了神经内分泌抑制剂治疗，奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础。心衰的基础。20世纪世纪90年代中后期，年代中后期，3个个大型、经典的大型、经典的受体阻滞剂治疗心衰的受体阻滞剂治疗心衰的试验：试验：CIBIS、MERIT-HF、COPERNICUS，进一步使心衰死亡率，进一步使心衰死亡率降低降低34%35%。 .由于分子生物学的发展，已基本明由于分子生物学的发展，已基本明确心衰发生发展的分子基础是

2、心肌确心衰发生发展的分子基础是心肌重构，它的特征是：重构，它的特征是：1伴有胚胎基因再表达的病理性心伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短降低，寿命缩短2心肌细胞刁亡是心衰从代偿走向心肌细胞刁亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点。失代偿的转折点。.心肌细胞外基质过度纤维化或降解心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加增加神经内分泌抑制剂治疗心衰是一个神经内分泌抑制剂治疗心衰是一个重大的有突破性的进展，使心衰跨重大的有突破性的进展，使心衰跨入了生物学治疗的新纪元。入了生物学治疗的新纪元。受体阻滞剂治疗心衰的独特之处受体阻滞剂治疗心衰的独特之处

3、就是能显著降低猝死率就是能显著降低猝死率4144%。根。根据据MERIT-HF亚组分析，猝死在亚组分析，猝死在NYHA、级病人中，分别级病人中，分别占心衰死因的占心衰死因的64%64%、59%59%、和、和33%33%。.神经内分泌抑制剂有无限度？是否已达神经内分泌抑制剂有无限度？是否已达峰顶？必须承认，在原来有效的神经内峰顶？必须承认，在原来有效的神经内分泌抑制剂基础上，加用分泌抑制剂基础上，加用 药物进一步降药物进一步降低死亡率、病残率的作用已经越来越有低死亡率、病残率的作用已经越来越有限。虽然药物治疗可以防止心衰的进展，限。虽然药物治疗可以防止心衰的进展，但任何措施都不能使心肌细胞新生。

4、而但任何措施都不能使心肌细胞新生。而心肌细胞丧失是心衰走向失代偿的真正心肌细胞丧失是心衰走向失代偿的真正根本原因，因此，神经内分泌抑制剂肯根本原因，因此，神经内分泌抑制剂肯定是有限度的，而要寄希望于干细胞治定是有限度的，而要寄希望于干细胞治疗。疗。 .干细胞移植临床应用干细胞移植临床应用中存在的争议中存在的争议!北方医院内一科北方医院内一科 左云慧左云慧. 急性心肌梗死（急性心肌梗死（AMI）是严重威胁）是严重威胁人类健康的心血管疾病，其病死率人类健康的心血管疾病，其病死率超过所有肿瘤病死率的总和。利用超过所有肿瘤病死率的总和。利用骨髓中多潜能干细胞发展来的细胞骨髓中多潜能干细胞发展来的细胞移

5、植和心肌再生治疗成为近年来的移植和心肌再生治疗成为近年来的研究热点，对于研究热点，对于AMI后的慢性心衰后的慢性心衰患者来说是目前最有潜力的治疗方患者来说是目前最有潜力的治疗方法。法。. 干细胞移植改善心脏功干细胞移植改善心脏功能的机制是什么？能的机制是什么？.干细胞移植改善梗死后心脏功能的干细胞移植改善梗死后心脏功能的可能机制包括：可能机制包括：分泌促血管生成分泌促血管生成因子促进心肌血管网络重建；因子促进心肌血管网络重建；分分化生成新生的心肌细胞并担负一定化生成新生的心肌细胞并担负一定舒缩功能；舒缩功能；通过旁分泌途径促进通过旁分泌途径促进心脏侧支循环的建立和有效的血液心脏侧支循环的建立和

6、有效的血液灌注；灌注；抑制心肌细胞凋亡。但究抑制心肌细胞凋亡。但究竟是哪一种或哪几种机制在起作用，竟是哪一种或哪几种机制在起作用，作用程度如何，至今尚未确。作用程度如何，至今尚未确。.干细胞是否具有横向分化能力是基干细胞是否具有横向分化能力是基础和临床研究两个领域中最大的争础和临床研究两个领域中最大的争议，至今无任何研究能够肯定分化议，至今无任何研究能够肯定分化存在与否。在目前的临床试验中，存在与否。在目前的临床试验中，干细胞移植后的疗效观察均为短期干细胞移植后的疗效观察均为短期内随访，因此干细胞对心脏修复的内随访，因此干细胞对心脏修复的远期作用以及机制问题还有待深入远期作用以及机制问题还有待

7、深入探讨。干细胞移植改善心脏功能的探讨。干细胞移植改善心脏功能的产生机制可能更多地归因于干细胞产生机制可能更多地归因于干细胞本身分泌细胞因子的作用而非分化本身分泌细胞因子的作用而非分化产生新生的心肌细胞。产生新生的心肌细胞。. 应该选择何种细胞类型？应该选择何种细胞类型？.目前，在临床应用中所用的干细胞目前，在临床应用中所用的干细胞类型包括自体骨髓单个核细胞、干类型包括自体骨髓单个核细胞、干细胞动员因子、内皮祖细胞和骨骼细胞动员因子、内皮祖细胞和骨骼成肌细胞（成肌细胞（skeletal myoblast）。）。.心脏干细胞移植中的第一个临床随机试心脏干细胞移植中的第一个临床随机试验验BOOST

8、研究表明，细胞移植后研究表明，细胞移植后6个月，个月，整体左室射血分数（整体左室射血分数（LVEF）在对照组增）在对照组增加了加了0.7%，而在骨髓干细胞移植组增加，而在骨髓干细胞移植组增加了了6.7%，随访中未发现治疗组中主要临，随访中未发现治疗组中主要临床不良事件和心律失常的发生率增高，床不良事件和心律失常的发生率增高，初步证实细胞治疗的安全性，而且认为初步证实细胞治疗的安全性，而且认为细胞移植的疗效超过了其他心肌梗死后细胞移植的疗效超过了其他心肌梗死后改善心功能的治疗方法，如改善心功能的治疗方法，如 ACEI、ARB、受体阻滞剂。受体阻滞剂。.干细胞动员因子能够刺激骨髓中的干细胞动员因子

9、能够刺激骨髓中的干细胞释放入外周血，向损伤组织干细胞释放入外周血，向损伤组织归巢、迁移、可能参与组织修复过归巢、迁移、可能参与组织修复过程。程。. 内皮组细胞内皮组细胞 EPCs可以由骨髓的成可以由骨髓的成血管细胞前体细胞、非造血间充质血管细胞前体细胞、非造血间充质前体细胞以及骨髓前体细胞以及骨髓/单核细胞系细胞单核细胞系细胞分化而来，这些细胞最后在外周血分化而来，这些细胞最后在外周血成为内皮细胞。在动物实验中，成为内皮细胞。在动物实验中，EPCs移植能够通过分化形成新生毛移植能够通过分化形成新生毛细血管或分泌血管生成因子促进心细血管或分泌血管生成因子促进心脏血供网络重建，增加心肌灌注，脏血供

10、网络重建，增加心肌灌注，因而提高因而提高AMI后心功能。后心功能。.骨 骼 肌 成 肌 细 胞 （骨 骼 肌 成 肌 细 胞 （ s k e l e t a l myoblast）虽然可以改善梗死后的）虽然可以改善梗死后的心功能，但由于无法与宿主心肌细心功能，但由于无法与宿主心肌细胞形成连接结构，不能建立有效的胞形成连接结构，不能建立有效的兴奋兴奋收缩耦联，因此不被临床收缩耦联，因此不被临床看好。除上述类型外，骨髓间充质看好。除上述类型外，骨髓间充质干细胞和胚胎干细胞也有望在将来干细胞和胚胎干细胞也有望在将来成为可选择的细胞类型。成为可选择的细胞类型。.骨髓间充质干细胞是一类可进行自骨髓间充质

11、干细胞是一类可进行自我复制和更新的细胞，在一定条件我复制和更新的细胞，在一定条件下可向骨、软骨、脂肪和心肌等多下可向骨、软骨、脂肪和心肌等多种细胞谱系分化。种细胞谱系分化。.胚胎干细胞具有全能分化特性，理胚胎干细胞具有全能分化特性，理论上似乎是最佳的细胞类型，但是论上似乎是最佳的细胞类型，但是其活跃的分化行为有可能导致肿瘤其活跃的分化行为有可能导致肿瘤形成，而且由于牵扯伦理问题，因形成，而且由于牵扯伦理问题，因此现阶段还难以被临床应用。此现阶段还难以被临床应用。.如何确定移植的时间窗？如何确定移植的时间窗？.宿主心肌内环境（宿主心肌内环境（niche）与干细胞）与干细胞的生存情况密切相关，何时

12、进行细的生存情况密切相关，何时进行细胞移植尚无定论。目前有关移植时胞移植尚无定论。目前有关移植时间窗的研究较少。间窗的研究较少。Strauer认为，经认为，经冠脉内移植最好是在冠脉内移植最好是在AMI后后714天天进行，因为进行，因为AMI后后5天内心脏剧烈的天内心脏剧烈的炎症反应会导致干细胞无法存活，炎症反应会导致干细胞无法存活，在在AMI两周后进行移植则会降低疗两周后进行移植则会降低疗效。效。.应该采用何种移植方法？应该采用何种移植方法？. 已见诸报道的干细胞移植方法包括已见诸报道的干细胞移植方法包括经冠脉内移植、心肌内直接注射和经冠脉内移植、心肌内直接注射和经静脉移植等。经静脉移植等。

13、.选择性冠状动脉内移植的方法可以选择性冠状动脉内移植的方法可以在最大程度上使干细胞定植于心脏，在最大程度上使干细胞定植于心脏，能够避免心肌内直接注射引起的心能够避免心肌内直接注射引起的心肌损伤，还可以同肌损伤，还可以同PCI手术相结合进手术相结合进行，患者无需开胸，因此是目前临行，患者无需开胸，因此是目前临床移植中最常用的方法床移植中最常用的方法。 .这种方法也有不足，对于体积叫大这种方法也有不足，对于体积叫大的细胞而言，如的细胞而言，如MSCs、成肌细胞等，、成肌细胞等，导致微血栓形成。其次，在移植时，导致微血栓形成。其次，在移植时，如何保证尽可能多的干细胞穿越血如何保证尽可能多的干细胞穿越

14、血管壁分布到心肌组织中？管壁分布到心肌组织中？ .目前在临床报道中，普遍采用球囊目前在临床报道中，普遍采用球囊充气膨胀暂时阻断冠脉内血流的方充气膨胀暂时阻断冠脉内血流的方法促进干细胞梗死区域，是否真正法促进干细胞梗死区域，是否真正有效还待研究。有效还待研究。.经冠状动脉内移植适用于新发经冠状动脉内移植适用于新发AMI并接受再灌注治疗的患者，这时血并接受再灌注治疗的患者，这时血管通透性增高，干细胞可以跨越血管通透性增高，干细胞可以跨越血管屏障，但是对晚期缺血性心脏病管屏障，但是对晚期缺血性心脏病患者而言，干细胞无法穿越增厚的患者而言，干细胞无法穿越增厚的冠状动脉壁所以不能采用冠脉内移冠状动脉壁所

15、以不能采用冠脉内移植的方法，心肌内直接注射是更佳植的方法，心肌内直接注射是更佳选择。心肌内直接移植包括经心外选择。心肌内直接移植包括经心外膜移植、经心内膜移植和经冠状静膜移植、经心内膜移植和经冠状静脉移植三种方法。脉移植三种方法。.如何在体示踪植入的干细胞？如何在体示踪植入的干细胞？. MRI是目前最常用的干细胞示踪技是目前最常用的干细胞示踪技术，影像色三维重建效果好。但是术，影像色三维重建效果好。但是如果病人带有埋藏式自动除颤复律如果病人带有埋藏式自动除颤复律器、起搏器等治疗装置会严重影响器、起搏器等治疗装置会严重影响MRI的图象采集；被标记的干细胞的图象采集；被标记的干细胞死亡后，造影剂微

16、粒会被其他细胞死亡后，造影剂微粒会被其他细胞吞噬，引起错误的判断。吞噬，引起错误的判断。 .由此可见，目前尚无任何一种标记由此可见，目前尚无任何一种标记和显像技术可以完美地应用于临床和显像技术可以完美地应用于临床干细胞移植中的在体示踪。干细胞移植中的在体示踪。.应采用何种方法评价疗效？应采用何种方法评价疗效？.心脏超声心脏超声 而药物负荷超声、心肌声而药物负荷超声、心肌声学造影等手段还能够对心肌存活、学造影等手段还能够对心肌存活、灌注等情况做出综合评价灌注等情况做出综合评价。.心脏心脏MRI检查具有优良的时间和空检查具有优良的时间和空间分辨率，可以动态观察心脏的室间分辨率，可以动态观察心脏的室壁运动情况，测量心肌的厚度以及壁运动情况，测量心肌的厚度以及增厚率，测量心脏的容积和血液进增厚率，测量心脏的容积和血液进出流量，可由心脏体