药物化学第五组

1、抗溃疡药抗溃疡药和和止吐药止吐药目录目录l抗溃疡药l一、H2 受体拮抗剂l二、质子泵抑制剂l止吐药 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents什么是溃疡？什么是溃疡？l溃疡是皮肤或黏膜表面组织的限局性缺损、溃烂，其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮，愈后遗有瘢痕，可由感染、外伤、结节或肿瘤的破溃等所致，其大小、形态、深浅、发展过程等也不一致。常合并慢性感染，可能经久不愈。如胃溃疡、十二指肠溃疡、小腿慢性溃疡等。 4各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征特殊类型的胃溃疡特殊类型的胃溃疡临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求l1、缓解症状l（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）l2、治愈

2、率高（现已达90%）l3、防止复发和并发症l4、免除药物的副反应l5、价廉易得各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物l一抗酸药各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物l二抑制胃酸分泌药l抗胆碱能药物lH2 受体拮抗剂l抗胃泌素药l质子泵抑制剂各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物l三粘膜保护药l枸椽酸铋钾l硫糖铝各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物l四抗微生物药物l长期以来，医学界认为：l胃内几乎是无菌的l1982年发现幽门寄生的螺杆菌l找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 l根除该菌可治疗消化性溃疡 电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下球型幽门螺杆菌电镜下球型幽门螺杆菌扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌扫

3、描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌抗微生物药物抗微生物药物抗溃疡药物的分类抗溃疡药物的分类l抑制攻击因子的药物l抗酸药l抑制胃酸分泌药l抗微生物药物l加强保护因子的药物l粘膜保护药溃疡溃疡非溃非溃疡疡一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor AntagonistH H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂l 西咪替丁l 雷尼替丁 NNHSNNNNHHONSNHNO2NH西咪替丁西咪替丁 CimetidineCimetidinel甲氰咪呱l泰胃美 lTagamentNNHSNNNNHH结构和命名结构和命名lN-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍

4、lN-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidineNNHSNNNNHH142发现发现l组胺的作用l在20世纪40年代，发现l涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 NNNH2Hl已知壁细胞表面有三种组胺受体:即乙酰胆碱受体,胃泌素受体和H2受体.用于阻断H:受体,抑制胃酸分泌的药物就称为组胺H2受体阻滞剂,也称为H2阻断剂或H:拮抗剂.最近的研究还表明,组胺H2受体阻滞剂不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,还具有改善胃粘膜的微循环而促进细胞再生,尽快修复溃疡的作用22抗组胺药物抗组胺药物l有效

5、地减弱组胺的许多反应 l抗过敏疾病 l(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)l 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 ONHCl.苯海拉明第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂l 侧链增长为四碳原子l链端换为碱性较弱的甲基硫脲 l拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好 l口服无效 NNHNNSHH动态构效分析方法动态构效分析方法+NNHRHNNR1,4 isomer 1,5 isomerHNNHRCationH+H+西咪替丁西咪替丁l第一个H2受体拮抗剂药物 l1976年在英国率先上市 NNHSNNNNHH西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 197

6、0 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功l改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 l胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 理化性质理化性质l1，碱性l2，水解性NNHSNNNNHH体内代谢体内代谢l口服吸收良好 l生物利用度为静脉注射量的 70% l药物的大部分以原形随尿排出l12小时排除40-50% NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH临床作用临床作用l治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 l对胃溃疡、反流

7、性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 l中断用药后复发率高，需维持治疗 l 可用于增强免疫功能 副作用副作用l与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 l长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 l停药后可消失 与其它药物的相互作用与其它药物的相互作用l可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性l延缓某些药物的消除 l如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁雷尼替丁 RanitidineRanitidinel第二个上市 H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH结构和命名结构和命名lN-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-

8、乙烯二胺 盐酸盐ONSNHNO2NH1252顺反异构体顺反异构体ONSNHNO2NH雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现lGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究l开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 l开始时研究四唑衍生物，未能成功 NNNNNNSNH2HHAH15475雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现l选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性l终于得到了成功 NNSNNNHHHOSNNNO2NHH作用作用l用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 l较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 l速效和长效 ONSNHNO2NH雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用

9、l较西咪替丁小l无抗雄性激素的副作用 l与其它药物的相互作用也较小 ONSNHNO2NH二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点l1、作用面广l2、作用最强l3、作用专一，选择性高， 副作用较小HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底 边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现l早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中替莫拉唑Timopraz

10、ole吡啶硫代乙酰胺 NNNSNNH2S奥美拉唑的结构特点奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑的理化性质l弱酸弱碱性l水溶液中不稳定l对强酸 不稳定 l应低温避光保存 NONHNOSO制剂制剂l一般作成肠溶胶囊 l奥美拉唑遇酸不稳定 作用机制作用机制NHNONSOSE nzym临床作用临床作用l治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 l较西咪替丁强 5-8倍 l对胃及十二指肠溃疡疗效高l速效和长效 l对卓、艾二氏综合症患者有效 特点特点l比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 l

11、自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 NONHNOSONONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂其它质子泵抑制剂l吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑质子泵抑制剂的缺陷质子泵抑制剂的缺陷l不宜长期连续使用 l长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 l导致高胃泌素血症 l 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 l希望得到可逆的质子泵抑制剂 l非共价件键的结合类癌的图片类癌的图片止吐药AntiemticAntiemtic呕吐呕吐l人体的本能 l将食入胃内的有害物质排除，保护人

12、体 l频繁、剧烈的呕吐l妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 l发生食管贲门粘膜裂伤等并发症呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗l某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗l妊娠l癌症病人的放射治疗l癌症病人的药物治疗 止吐药分类止吐药分类l以拮抗的受体分类l抗组胺受体止吐药l抗乙酰胆碱受体止吐药l治疗运动性的恶心，呕吐l抗多巴胺受体止吐药l5-HT5-HT3 3受体拮抗剂5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂l影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 l特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射 其它止吐药其它止吐药l组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体l在体内的分布

13、广泛l生理作用较复杂l许多这些受体的药物兼有其它用途l氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习l甲氧普胺、多潘立酮 在促动力药中介绍 5-HT5-HT3 3受体受体l 5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 l神经递质l自身活性物质l 3个亚型 l选择性激动剂和拮抗剂的不同l受体-配基亲和力l受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）l细胞内转导机制 NHNH2HO早年的研究早年的研究l七 十 年 代 初 ， 无 意 发 现 高 剂 量高 剂 量 的 甲 氧 氯 普 胺Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 lMetoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂l镇吐作用与拮抗多巴胺

14、D2受体无关 l揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 NHNOH2NClO先导化合物先导化合物l以5-HT，和Metoclopramine为先导 l吲哚环结构l苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineMetoclopramineNClH2NONHONNClH2NONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisaprid

15、e达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride西尼必利CilitaprideONHONNHNN咔唑酮的母核咔唑酮的母核 l吲哚并环己酮 l选择咔唑酮曼尼希碱为先导 l六十年代末发表 l 抗精神病作用的研究的初步工作 l成熟的合成方法 咔唑酮的曼尼希碱NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希碱 TIMELINETIMELINEl在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用l咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究l研究有较好的拮抗5-HT3受体作用l1987年 发表药理研究l1988年 即进入临床 l199

16、0年 率先在法国、英国上市 吸收与代谢吸收与代谢l静注或口服l口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。l90%以上在肝内代谢l代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物l少量羟基化和去甲基代谢物 NNNOH作用特点作用特点l强效 5-HT3受体拮抗剂 l止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%l高选择性l对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用l无锥体外系的副作用，毒副作用极小 作用特点作用特点l癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 lOndansetron可有效地