如何做好质量管理工作（Q7A）

1、2/11/2022编辑ppt1谈谈 Q 7 （2001，8） 中的有关内容2007年12月2/11/2022编辑ppt2lFDA: 美国食品药品管理局。lCDER：药物评估和研究中心，是FDA 里面的一个部门。lGuidance Documents: 指南性的文件。CDER 的指南分很多方面，比如：广告，化学药物，临床药物，质量，等等 。 2/11/2022编辑ppt3l质量方面的指南也分成多方面内容，l凡是质量方面的指南，文件的开头都以 字母 Q 打头，然后分类, 比如：稳定性试验，Q1A,Q1B,Q1C,Q1D,分析过程的验证，Q2A,Q2B, 杂质和残留溶媒，Q3A,Q3B, 生物药品的

2、安全性评估，Q5A,Q5B, GMP for API,Q72/11/2022编辑ppt4lCDER指南性的文件 Q7就是：lAPI生产的GMP指南，l名称就是：Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients2/11/2022编辑ppt5l共有19个章节，l1-15章是有关化学合成药物方面的，l16章是关于委托加工方面的，l17章是关于代理销售方面的，l18章是细胞培养和发酵方面的，l19章是API的临床使用方面的.2/11/2022编辑ppt6l Q7的第一章“导言”中，一开始就对药品制造中的

3、“制造制造”一词做出了明确的解释，l Q7的解释是：“制造制造”一词的含义包括了所有的操作所有的操作，比如：物料的接收，生产，包装，重新包装，贴签，重新贴签，质量控制，产品放行，产品储藏，产品分发及其他有关的控制。2/11/2022编辑ppt7l Q7 应用于人用活性药物的制造，包括：化学合成，提纯，细胞培养，发酵，提取天然资源的提取，对无菌活性药物，应用到成为无菌药物的前一点，2/11/2022编辑ppt8第一章， 导言，第二章， 质量管理，第三章， 人员，第四章， 厂房与设施，第五章， 生产设备，第六章， 文件和记录，第七章， 物料管理，第八章， 生产和过程控制，2/11/2022编辑pp

4、t9第九章， API和中间体包装和标签，第十章， 储藏和分发，第十一章， 实验室控制，第十二章， 验证，第十三章， 变动控制，第十四章， 物料的拒绝和重新使用第十五章， 投诉和召回，2/11/2022编辑ppt10 1，原则，2，质量部门的职责，3，生产活动的职责，4，内部自查，5，产品质量回顾，2/11/2022编辑ppt11l质量应该是每个参与药品制造人员的职责。 l每个药品制造厂必须建立一套有效可行的质量管理体系，并以书面形式规定生产和管理人员积极参与，l所有与质量有关的活动都应该有书面规定并加以记录，l必须有独立于生产部门的质量管理部门，并包括QC和QA两个职能，l所有偏差都应加以解释

5、或调查并记录，l物料的特殊放行和质量事件的报告 。2/11/2022编辑ppt12 Q7规定了质量部门的职责：参与所有与质量有关的工作，审阅和批准所有与质量有关的文件，质量部门的职责不能委派给其他部门，质量部门的职责应以书面形式加以规定，2/11/2022编辑ppt131, 判定API的合格与否，2, 建立一个对原料，中间体，包装材料，标签放行与否的系统，3, 对完成的产品批记录和检验记录进行审阅并决定产品的放行与否，4, 保证对重大的偏差进行调查和解决，5, 批准所有的质量标准和基准生产指导书，2/11/2022编辑ppt146， 批准所有可能影响中间体或API质量的 程序，7， 保证内部审

6、计的进行，8， 批准中间体和API的合同制造厂，9， 批准可能影响中间体或API质量的变 动，10，审阅和批准验证方案和报告，11，保证质量投诉均得到调查和解决，2/11/2022编辑ppt1512， 保证关键设备能够得到有效系统的维 护保养和校验，13， 保证物料均经过适当的检验，检验结 果有书面报告，14， 保证有足够的稳定性试验数据，在需 要时，对API和中间体的储藏条件，复验期和有效期有支持作用，15， 进行产品质量回顾。2/11/2022编辑ppt16生产活动的职责应该有书面规定，有以下十个内容：1, 按照书面程序，起草，审阅，批准和分发API和中间体的生产指导书，2, 按照经批准的

7、指导书，生产中间体和API，3, 审阅所有完成的生产批记录，保证他们的完整和全部是签了名的，2/11/2022编辑ppt174，保证所有生产偏差都被报告和评估了；重大偏差得到调查，作了结论和记录，5，保证生产设施的清洁，如果需要，进行消毒，6，保证进行必要的校验，并保存所有的原始记录，7，保证厂房设施和设备的维护保养，并保存记录，2/11/2022编辑ppt188，保证所有验证的方案和报告均经审阅和 批准，9，如提议对产品，工艺或设备作出变动， 必须对提议进行评估，10，保证新的，更改过的厂房和设备均经 过确认。2/11/2022编辑ppt19l应该有SOP，规定内部审计的具体内容，比如：时间

8、的规定，责任人，审计内容，审计报告，整改必须及时和有效，审计跟踪 ，2/11/2022编辑ppt20l关键中控和关键API测试项目结果，l不合格批号的产品，l重大的偏差或不符合项及有关的调查，l工艺和分析方法的变更，l稳定性监控试验的结果，l与质量有关的退货，投诉和产品收回，l整改措施的落实2/11/2022编辑ppt21对年度产品的质量回顾，应该进行评估，并做出决定，决定的内容包括：还需要进行的整改措施，需要进行的重新验证，需要进行整改措施的原因必须加以记录，一致同意的整改措施必须以及时和有效的方式加以完成。2/11/2022编辑ppt22文件体系和质量标准，设备清洁和使用记录，原料，中间体

9、，API标签和包装材料的记录，基准生产指导书，产品批记录和监控记录，实验室控制记录，产品批记录审阅2/11/2022编辑ppt231, 所有与中间体， API生产有关的文件，必须有文件规定他们的起草，审核，批准和分发。2, 文件的分发，修改，收回必须控制和保持文件修改的记录，3, 必须建立书面程序，规定需要保留的文件和保留的时间。文件的种类有：发展历史报告，扩产报告，技术转让报告，工艺验证报告，培训记录，生产记录，控制记录，销售记录等，2/11/2022编辑ppt244，所有生产，控制，销售记录必须保存到产品有效期后1年，对有负责期的产品，需要保留到产品销售完以后3年，5，原始记录的及时性：操

10、作完成以后，立即记录并签名，修改原始记录必须保持原来的记录仍然可以辨认，修改人必须签名和签署修改日期，6，原料，中间体和过程控制（包括可能影响产品质量的其他物料）必须有书面质量标准。2/11/2022编辑ppt25l主要设备的使用，清洁，消毒或/和灭菌，维护保养记录应该包含以下信息：日期，时间（如需要），产品，批号，清洁人员，维护保养人员签名，l如果设备是某一种产品专用的，产品批号又是按顺序排列并可追溯的，单一设备使用记录就不必要了。但是清洁，维护保养和使用记录应该作为批记录中的一部分，或者分别存放归档。2/11/2022编辑ppt26记录应该包括以下信息 ：生产厂名，识别号，每批及每次装运的

11、原料，中间体，标签和包装材料的数量，供应商的名称，供应商的控制号或者其他识别号，接受数量和日期，对原辅料测试或检查的结果，跟踪原材料使用情况的记录，检查API标签和包装材料的记录，保证它们符合质量标准，对不合格的原料，中间体，或API标签和包装材料做出的最终决定2/11/2022编辑ppt27l基准生产指导书应该由有关人员设计，签名，签署日期，然后由独立的质量部门进行审核签名和签署日期，l基准生产指导书应该包括以下内容：生产的产品名称，参考文件号，完整的清单，列出所需的原料，中间体的名称，代号，应该使用的原材料和中间体准确的数量或比例，包括计量单位。如果数量不是固定的话，按照批量进行计算的公式

12、应该列出来，当需要对数量进行调整时，应该指出，2/11/2022编辑ppt28l 生产场地和需使用的主要设备，l详细的生产指令应该包括以下内容：生产顺序，工艺参数控制的的范围，取样指令，中间控制的要求，如需要，标明物料合格的质量标准，单一生产过程或完整的生产过程必须完成的时间限制，在适当的工艺阶段或时间，计算可接受的收率，注意事项或特别注意的地方，保证中间体和API，包括标签和包装材料的质量，应该 规定储藏条件和时间限制，2/11/2022编辑ppt29l每一种产品必须有产品批记录，并包含了完整的生产信息和控制信息，l产品批记录在发放前应该检查，保证发放的原始记录版本的正确和原始记录的清晰可执

13、行，l批生产记录发放时应规定产品批号，发放人签名并签署发放日期，2/11/2022编辑ppt30产品批记录和监控记录应该包含以下内容：日期，如果需要，还应该记录时间，所使用设备的编号（如：反应锅，干燥器，粉碎器等），产品批号，生产中使用的原料，中间体或重新加工, 返工物料的编号，重量，计量单位，重要工艺参数的真实记录，取样记录，2/11/2022编辑ppt31产品批记录和监控记录应该包括以下内容：操作的人员的签名，指导，复核关键操作的人员的签名，中间控制和化验室测试结果，适当阶段和时间的收率计算，中间体和API包装材料和标签的描述,API或中间体标签的样张，2/11/2022编辑ppt32产品

14、批记录和监控记录应该包括以下内容：偏差的评估，所进行的调查，如果偏差调查报告存放在别处，还应注名存放的地点和文件名称或代号，应该有文件规定：偏差调查，不合格调查，调查应该扩大到可能受偏差或不合格产品影响的其他批号。2/11/2022编辑ppt33实验室控制记录应该包括完整的数据：接受样品的描述，包括：l样品名称，来源，批号或其他识别号，取样日期，样品接受的数量和日期，测试方法的代号或叙述，每项测试所用样品的数量和单位，标准品，试剂和标准溶液制备的相关信息，完整的测试原始数据的记录，图谱，打印记录，仪器打印的图表，上面应该标明被测试原料的名称批号2/11/2022编辑ppt34实验室控制记录应该

15、包括完整的数据：测试中进行的所有计算，包括计量单位，换算因子等，测试结果及与标准比较后得出的结论，进行化验的人员签名和化验日期，第二个人员必须对化验数据的准确性，完整性进行审阅和核对，然后签名和写日期，2/11/2022编辑ppt35下列完整的记录应该加以保存：对任何化验方法的修改，化验室仪器，设备，表具和记录装置定期校验的记录，所有API的稳定性测试数据，OOS调查报告。2/11/2022编辑ppt36l应该有产品放行的文件，规定产品生产批记录和化验室控制记录的审阅和产品的放行，l完整的批记录应该包括：包装记录和标签，l任何批号的产品，没有质量部门对批记录的审核和批准，不能被放行市场上去。非

16、关键工序和化验结果可以经其他称职人员的审核，但必须按照质量部门批准的程序进行审核，偏差，调查，OOS报告应该被作为批记录的一部分进行审核，在产品放行前进行，2/11/2022编辑ppt37l必须有文件规定物料的接收，标识，待验，取样， 储藏，合格，发料，和不合格物料的处理，记录等，l对重要原料的供应商进行评估，l原料必须从QA批准的合格供应商处采购，l原料采购前必须与供应商在原料标准上达成书面上的一致，比如签定合同，协议等，l必须了解原料的生产厂家，l主要原料供应商的改变，一定要经过QA的批准，2/11/2022编辑ppt38l接收和待验：物料进仓接受前，应该对外观进行检查，比如：标签上物料的

17、名称对不对，包装是否有破损，封口是否遭破坏，有否受污染等，物料经QA，QC取样，化验，下合格结论以前，不能发料到车间，液体原料从槽车里放进储罐以前，每个容器都应该有明显的标识，槽车中的原料应该经过化验，如果有可能，合格以后才能放料，应该防止液体原料错误的放到库存的原料中去，有关的管道应该作好标记，防止放错料，2/11/2022编辑ppt39l物料的标识：每一个容器，或每一组容器的原料，必须有标签，标签上应该至少有以下信息：l原料的代号，原料的编号，原料的名称，l供应商的名称，l供应商的批号原料的分发和处理都必须记录，包括以上信息，这些应该有SOP来规定，物料的状态和标识也应该有SOP作出规定，

18、2/11/2022编辑ppt40l物料的储藏：防止降解，污染和交叉污染，桶装，袋装或箱装的原料都应该离地堆放，不同批号之间留有一定的间距，这样便于清洁和检查，按照规定条件储存原料，并做到先进先出，有的原料可以存放在室外，但是必须标识清楚，使用前必须加以清洁，不合格物料必须有明显的标记，严格管理，防止未经批准就发放到车间去错误的使用，物料必须按照规定的时间进行重新评估，如果经受了异常条件的影响，比如：高温高湿，也必须进行重新评估。2/11/2022编辑ppt41生产操作， 时间限度，生产过程控制和取样， 中间体和API的混合， 污染的控制， 2/11/2022编辑ppt42l 用于生产中间体和

19、API的原料，必须在适当的，不影响它们使用的条件下称量，l称量或计量器具必须具有合适的精度，l如果原料需要先进行分包称量，小包装的容器必须是合适的，l重新称量出来的小包装物料，必须有以下信息在标签上表明：2/11/2022编辑ppt43l原料的名称和代号，l原料的接受号或编号，l在该新容器中物料的重量或体积，l如果需要的话，表明原料的含量等，l如果需要的话，标明物料的复验期，l原料使用前，生产人员应该复核标签上物料的信息与相应的生产指令单上规定使用的原料相一致，2/11/2022编辑ppt44l对称量，计量和生产操作的控制应该是同等的，l规定计算收率的步骤，应该有收率的合格范围，如果关键工艺的

20、收率不合格，应该进行调查，并评估它对产品质量的影响或潜在影响，l任何偏差均应该进行记录和说明，重大的偏差需要进行调查，l生产中的设备必须表明状态，l待返工或待重新加工的物料应该严格控制，不能未经批准就擅自返工或加工，2/11/2022编辑ppt45l生产过程控制，取样和质量标准应该根据中间体和API的特性，工艺和反应对产品质量带来影响的程度等来制定，l在早期的工艺过程中，可以进行不很严格的控制，对后道工艺过程，必须进行较严格的控制，比如：分离，纯化等，l过程控制必须有书面程序加以规定，并经质量部门批准，包括：控制点，控制方法，标准，2/11/2022编辑ppt46l中间控制可以由有资质的生产人

21、员按照经质量部门批准的要求进行，所有的控制必须加以记录，并成为批记录的一部分，l中间体和API要有书面程序规定取样方法，l取样操作应该避免中间体和API的交叉污染，并保证样品的完整性，l过程控制的样品测试，它们是起对工艺过程进行监控或者调节的作用，所以一般就不需要进行OOS的调查了，2/11/2022编辑ppt47lQ7将混合定义为：把相同的质量标准的物料混合为一批均匀的中间体或API，l有些工艺过程包含了将中间体的几个部分合并在一起（比如：一个结晶锅中的结晶，分几个离心机离心，然后将几个离心机中的结晶收集合并在一起），就不算混合，l不能企图为了符合产品的质量标准，而将不合格批号的产品与其他合

22、格批号的产品混在一起，l每一批待混合的产品必须单独的经过化验，并符合预先制定的质量标准，然后才能加以混合，2/11/2022编辑ppt48可以接受的混合操作包括以下几种：l将小批号混合，增大批量，l将相同的中间体（或API），不同批号的尾料混合在一起，成为一个批号，l混合过程应该加以记录和控制，做到能够追踪到每一个小批号，混合批号应该进行分析和判断是否合格，l混合过程必须经过验证，证明混合物的均匀，可能受混合过程影响的项目，如：粒径分布，松密度，紧密度，2/11/2022编辑ppt49l如果混合可能负面的影响产品的稳定性，那么，混合物的稳定性试验必须加以考虑，l混合批号产品的有效期：应该根据产

23、品中最早生产的零头批号或尾料批号的生产日期而规定，2/11/2022编辑ppt50l生产操作必须防止中间体和API受其他物料的污染，lAPI在纯化以后的工序中，必须特别注意防止污染，l残留的物料可以投入相同中间体或API的后续批号中，比如：微粉化器表面沾附的料，离心机出料后转鼓上残留湿的料，放料不完全而残留在设备中的流体或结晶，这些操作不应该引起物料的降解和微生物的污染，也不应该造成产品杂质状况的改变，2/11/2022编辑ppt51l所有物料都应该有质量标准，包括：原辅料，中间体，API，标签，包装材料，只有经化验合格的物料，才能在生产上使用，l质量标准的改变，一定要经过QA的批准，才能实施

24、，lAPI的质量标准必须符合相关的药典标准，同时包括：有机杂质，无机杂质和残留溶剂，l如有需要，还应该制定微生物标准，比如：细菌总数和致病菌，内毒素等，2/11/2022编辑ppt52l试剂和标准溶液应该按照规定配制和贴有标签，并表明使用期限，l标准品的管理应该有SOP，记录：标准品的来源，储藏条件和环境，使用情况等，l官方标准品可以直接使用，如果没有官方标准品，可以制备内部标准品，但是必须经过适当的测试，合格后方能使用，所有的测试必须加以记录，l第二标准品可以制备，但必须测试和定期复测，2/11/2022编辑ppt53l化验报告：每一批中间体或API必须有化验报告，化验报告中应该包括的内容有

25、：产品名称，级别，批号，报告日期，有效期，所有化验项目，标准，化验结果（如果是数字，就应该填写具体数据），结论，化验报告审阅，批准人员的签名，日期，生产厂家的名称，地址，电话号码，2/11/2022编辑ppt54验证政策， 验证文件， 确认， 工艺验证 工艺验证程序， 验证体系的定期回顾，清洁验证， 分析方法验证。2/11/2022编辑ppt55l明确可能影响 API质量特性的工艺参数，l决定日常生产和过程控制中关键工艺参数的范围，l验证范围应该覆盖到对产品质量和杂质起关键作用的操作步骤，2/11/2022编辑ppt56l验证方案规定特定工艺过程的验证是如何进行的，可接受的标准，验证的类型，进

26、行的次数，l验证报告对验证过程中获得的数据进行汇总，对偏差进行评估，得出结论，包括需要进行的变更的建议，等。2/11/2022编辑ppt57l验证前，一系列的确认应该进行完毕，l包括：DQ，I Q，OQ，PQ，2/11/2022编辑ppt58l前期验证：所有的产品工艺均需进行验证，否则，产品不能予以销售，l同步验证：用于以下情况产品不经常进行生产，很少有连续3批产品生产，经验证的工艺，需要进行变化，同步验证的产品可以用于下道工序或放行销售，但是一定要严格控制和测试，2/11/2022编辑ppt59l回顾性验证可以用于以下的情况：工艺成熟，没有大的变化，包括原料，设备，系统，设施，工艺均无大变化

27、，比如用于以下工艺：主要质量特性和关键工艺参数已确定，生产过程控制，标准已确定，没有重大的工艺事故或产品不合格，杂质标准已确定，2/11/2022编辑ppt60l进行回顾性验证时，应该选定回顾的一个时间段，回顾的产品应该包括这一阶段中所有的产品批号，包括不合格的产品批号，l批数应该足够多，能够说明问题，2/11/2022编辑ppt61l前期验证和同步验证：至少3批，l回顾性验证：10-30批，l验证中对关键工艺参数进行监控，但是与质量无关的参数，比如：用来控制能耗的参数，不要包括在验证中l工艺验证应该证明API的杂质在合格限度内，与历史数据比较，应该更好。2/11/2022编辑ppt62l一般

28、来讲，清洁验证应该应用在污染和物料的堆积对API质量有重大的风险的工艺和情况下，比如：生产早期阶段设备的清洁验证可能是不必要的，因为残留物将被后续的提纯工艺去除。2/11/2022编辑ppt63l设备的清洁验证应该反映出设备的实际使用情况，特别是多种产品公用的设备，应该挑选一种有代表性原料作为验证的对象，l选择的根据是：溶解度，被清洁的难易程度，l计算残留物的限度：根据含量，毒性等数据来计算，2/11/2022编辑ppt64l验证方案：被清洁的设备，清洁程序，所用的材料，可接受的标准，清洁中应该加以监控的参数，分析方法，样品的种类，采集的方法，样品标签等，2/11/2022编辑ppt65l取样

29、方法：棉签法，淋洗水法，或其他方法（如：直接接触法），l应能检测不溶性和可溶性的残留，l应能使分析得出定量的结果2/11/2022编辑ppt66l分析方法：应有足够的灵敏度，残留物的限度制定：应该具可操作性，是可以达到的，残留物限度制定的根据：药典，原料的毒性等参数，l清洁验证还应该考虑到微生物的污染，清洁程序还应该进行日常监控，以保证清洁程序的有效，特别是手工清洁程序。2/11/2022编辑ppt67对变动的控制必须有文件的规定：1, 有一个系统对变动实施控制，因为变动有可能对产品造成不良影响，2, 由书面程序对变动进行鉴定，审核和批准，变动的内容包括：原料，质量标准，分析方法，厂房，支持系统，设备（包括计算机硬件），工艺步骤，标签和包装材料，计算机软件2/11/2022编辑ppt683，任何与GMP有关的变动提议，必须按以下过程进行：有关部门的起草，审阅，批准，然后经质量部门的审阅和批准，4，提议的变动可能对中间体或API造成潜在的影响，必须进行评估，5，按照变动的性质和大小程度决定是否需要进行附加的化验项目，稳定性试验和验证，6，变动实施后，有关的文件应随之而变，7，对使用API的用户，应加以通知。2/11/2022编辑ppt69l不符合标准的中间体API应该有明显的标识，并处于待处理状态，