他降脂治疗的安全性评价李为民教授

1、他汀降脂治疗的安全性评价他汀降脂治疗的安全性评价哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民李为民 教授教授血脂基础知识血脂基础知识脂蛋白的结构脂蛋白的结构血脂化验单的含义血脂化验单的含义tc=tc=总胆固醇：血浆中所有总胆固醇：血浆中所有脂蛋白脂蛋白所含胆固醇之总和。所含胆固醇之总和。tg=tg=甘油三酯：血浆中所有甘油三酯：血浆中所有脂蛋白脂蛋白所含甘油三酯之总和。所含甘油三酯之总和。hdl-chdl-c：血浆中：血浆中高密度脂蛋白高密度脂蛋白所含的胆固醇量。所含的胆固醇量。ldl-cldl-c：血浆中：血浆中低密度脂蛋白低密度脂蛋白所含的胆固醇量。所含的胆固醇量。应该明确

2、应该明确 hdl-chdlhdl-chdl hdl-chdl-c只是只是hdlhdl的一部分，但的一部分，但hdl-chdl-c的高低可反映血的高低可反映血中中hdlhdl的多少！的多少！ ldl-cldlldl-cldl ldl-cldl-c只是只是ldlldl的一部分，但的一部分，但ldl-cldl-c的高低可反映血中的高低可反映血中ldlldl的多少！的多少！ hdl-c=hdl-c=好胆固醇？（好胆固醇？（hdl=hdl=好脂蛋白）好脂蛋白） ldl-c=ldl-c=坏胆固醇？（坏胆固醇？（ldl=ldl=坏脂蛋白）坏脂蛋白）apo a 1apo a 1正常范围：正常范围：1.21.2

3、1.6 g/l(1.6 g/l(女性略高于男性女性略高于男性) )hdlhdl颗粒的蛋白质成分颗粒的蛋白质成分( (载脂蛋白载脂蛋白) )约占约占50%50%蛋白质中蛋白质中apo a1apo a1约占约占65% 65% 70%70%，其他脂蛋，其他脂蛋白极少，所以血清白极少，所以血清apo a1apo a1可以反映可以反映hdlhdl水平，水平，与与hdlhdl呈明显正相关呈明显正相关apo bapo b正常范围：正常范围：0.8 0.8 1.1 g/l1.1 g/l正常情况下，每一个正常情况下，每一个ldl,idl,vldlldl,idl,vldl和和lp(a)lp(a)颗粒颗粒中均含有一

4、分子中均含有一分子apo bapo b，因，因ldlldl颗粒占绝大多数，颗粒占绝大多数，大约大约90%90%的的apo bapo b分布在分布在ldlldl中中apo bapo b有有apo bapo b4848和和apo bapo b100100两种；两种； apo bapo b4848主要主要存在于存在于cmcm中，中， apo bapo b100100主要存在于主要存在于ldlldl中中临床常规测定的临床常规测定的apo bapo b通常指的是通常指的是apo bapo b100100血清血清apo bapo b主要反映主要反映ldlldl水平水平lp(a)lp(a)血清血清lp(a)

5、lp(a)浓度主要与遗传有关，基本不受性别、浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重、适度体育锻炼和大多数降胆固醇年龄、体重、适度体育锻炼和大多数降胆固醇药物的影响。药物的影响。通常以通常以300 mg/l300 mg/l为重要分界，高于此水平者患为重要分界，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高冠心病的危险性明显增高sldl sldlsldl具有很强的致动脉粥样硬化作用具有很强的致动脉粥样硬化作用 已证明血浆已证明血浆tgtg水平与水平与ldlldl颗粒结构有关颗粒结构有关 临床尚无简便有效方法检测临床尚无简便有效方法检测 当当tgtg1.70 mmol/l(150 mg/dl)1.70

6、mmol/l(150 mg/dl)时，大而轻的时，大而轻的ldlldl较多，较多，血浆电泳时血浆电泳时ldlldl谱呈谱呈”a”a”型；当型；当tgtg 1.70 mmol/l1.70 mmol/l时，时，sldlsldl水平升高，水平升高，ldlldl谱呈谱呈“b”b”型，并伴随血浆型，并伴随血浆apo bapo b水平升高，水平升高，hdl-chdl-c及及apo a1apo a1水平降低水平降低血脂浓度检测所用单位血脂浓度检测所用单位mmol/l: mmol/l: 国际标准化应用，除美国外，所有国家均采用。国际标准化应用，除美国外，所有国家均采用。tctc、ldl-cldl-c、hdl-

7、chdl-c：mg/dlmg/dl换算成换算成mmol/lmmol/l（除以（除以38.6)38.6)tg: mg/dltg: mg/dl换算成换算成mmol/l (mmol/l (除以除以86.8)86.8)调脂治疗的策略调脂治疗的策略hdl-c=high-density lipoprotein cholesterol, ldl-c=low-density lipoprotein cholesterol, tc=total cholesterol, tg=triglycerides *daily dose of 40mg of each drug, excluding rosuvastati

8、n.therapytcldlhdltgpatient tolerabilitystatins* 19-37% 25-50% 4-12% 14-29%goodezetimibe 13% 18% 1% 9%goodbile acid sequestrants 7-10% 10-18% 3%neutral or poornicotinic acid 10-20% 10-20% 14-35% 30-70%reasonable to poorfibrates 19% 4-21% 11-13% 30%good我给你带来了一些坏消息。虽然你的胆固我给你带来了一些坏消息。虽然你的胆固醇与过去一样，但是近年血脂

9、醇与过去一样，但是近年血脂目标值与以目标值与以往不同往不同。“降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量平选择药物和起始剂量”中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀治疗的原则：积极谨慎他汀治疗的原则：积极谨慎当前我国他汀应用的问题当前我国他汀应用的问题: : 不足不足-应用面不够广应用面不够广 积极积极 不规范不规范-安全掌握不够安全掌握不够 谨慎谨慎

10、积极？积极？给不同危险分层的人群尽早干预，预防重于治疗，给不同危险分层的人群尽早干预，预防重于治疗，而不是增加剂量去应对很严重的病人而不是增加剂量去应对很严重的病人谨慎？谨慎？选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患调脂治疗的策略调脂治疗的策略安全安全疗效疗效积积 极极谨谨 慎慎安全安全临床试验缺乏安全性的数据临床试验缺乏安全性的数据高风险患者被列入试验排除标准高风险患者被列入试验排除标准排除标准排除标准prove ittntideal生命预期少于生命预期少于2年年合并抑制合并抑制cyp3a4药物药物,影响他汀代谢影响他汀代谢的药物的药物近期接受近期接受

11、pci或或cabg有有qt间期延长因素或心功能衰竭间期延长因素或心功能衰竭梗阻性肝病或严重肝病梗阻性肝病或严重肝病不能解释的不能解释的ck升高升高3-6 x uln血肌酐血肌酐2.0 mg/dl活动性肝病或活动性肝病或ast/alt 1.5-2 uln肾病综合症肾病综合症未控制的糖尿病未控制的糖尿病长期使用免疫抑制剂长期使用免疫抑制剂甲状腺功能减退甲状腺功能减退酗酒酗酒个体化调脂个体化调脂-血脂异常的治疗原则 心血管危险因素心血管危险因素 血脂水平血脂水平危险评估危险评估治疗决定治疗决定 研究未能观测到具有统计学意义的研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率总死亡率差异差异 阿托伐他汀阿托伐他汀

12、80mg80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加组相比增加3131例例, ,第一死亡原因是癌症（第一死亡原因是癌症（1.5% vs 1.7%) 1.5% vs 1.7%) john c. larosa, et al. new eng j med.2005;early release john c. larosa, et al. new eng j med.2005;early release 10 mg 10 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀p p 值值主要心血管事件主要心血管事件10.9%10.9%（1551

13、55）8.7%8.7%（121121）0.00020.0002冠心病死亡冠心病死亡2.5% 2.5% （127127）2.0%2.0%（101101）0.090.09总死亡总死亡5.6%5.6%（127127）5.5%5.5%（158158）0.920.92tnttnt（治疗达新目标）（治疗达新目标）: : 主要研究结果主要研究结果强化降脂不能带来更多临床获益强化降脂不能带来更多临床获益 p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg阿托

14、伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p5 5 倍或倍或 alt 3 alt 3 倍倍. .# # statt statt 中中3 3个退出研究中的个退出研究中的1 1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+ + 病人辛伐他汀治疗病人辛伐他汀治疗3636天后维高甘油三脂血症天后维高甘油三脂血症 1 (1) 1 (1)+ + 1 (1) 1 (1) # #因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7 (4)7 (4)18 (14

15、)18 (14)* *与药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15 (8)15 (8)21 (16)21 (16)实验室检查异常实验室检查异常n (%)n (%)n (%)n (%)goallsgoallsnon-asiannon-asian(n = 183)(n = 183)stattstattall asianall asian (n = 133)(n = 133)cur med res and opin. 20(8) 1235-1243肝脏疾病直接导致肝脏疾病直接导致药物相互作用风险增加药物相互作用风险增加我国肝炎患病率高我国肝炎患病率高5-10%，乙型肝炎病毒携带，乙型肝炎

16、病毒携带者总数达者总数达1.2亿多亿多脂肪肝：中国人中的检出率为脂肪肝：中国人中的检出率为20.8%。上海，。上海，成人脂肪肝患病率为成人脂肪肝患病率为17.3%肝脏疾病直接影响肝酶肝脏疾病直接影响肝酶p450系统，出现药物相系统，出现药物相互作用风险增加，互作用风险增加， 药物不良作用风险增加药物不良作用风险增加他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高发生率发生率1%到到2%多发生于开始用药多发生于开始用药3个月之内个月之内剂量依赖性剂量依赖性降低剂量或停药后可恢复降低剂量或停药后可恢复肝毒性：肝酶升高超过正常上限肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍倍无肝衰竭的报道无肝衰

17、竭的报道肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据newman et al. am j cardiol. 2003;92:670.waters. am j cardiol. 2005;96(suppl):69f.0.280.130.120.40.89患者比例患者比例% 0.00.20.40.60.81.01.280 mg(n = 3131)40 mg(n = 1983)20 mg(n = 2542)10 mg(n = 6093)安慰剂安慰剂(n = 1789) p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.

18、8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p5 倍或倍或 alt 3 倍倍.# statt 中中3个退出研究中的个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+ 病人舒降之治疗病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症天后维高甘油三脂血症 1 (1)+ 1 (1) #因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0 (0) 0 (0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7 (4)18 (14)*与

19、药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15 (8)21 (16)实验室检查异常实验室检查异常n (%)n (%)goallsnon-asian(n = 183)stattall asian (n = 133)案例报道案例报道 某患者，女，因服用辛伐他汀某患者，女，因服用辛伐他汀10mg,qn,合用吉非贝齐而致右肾部合用吉非贝齐而致右肾部阵发痉孪性进行性肿痛性包块，压痛明显，病理诊断为横纹肌溶解阵发痉孪性进行性肿痛性包块，压痛明显，病理诊断为横纹肌溶解症。症。 某患者，女，因服用普伐他汀某患者，女，因服用普伐他汀10mg,qn,致全身肌肉触痛，以四肢致全身肌肉触痛，以四肢为著，考虑为

20、横纹肌溶解症。为著，考虑为横纹肌溶解症。 某患者，女，因高血脂服用阿托伐他汀进行对症治疗。出现肌肉酸某患者，女，因高血脂服用阿托伐他汀进行对症治疗。出现肌肉酸痛，并抽搐，乏力，肌酸激酶（痛，并抽搐，乏力，肌酸激酶（ck）最高达）最高达2695u/l。 某患者，男，在服用阿托伐他汀某患者，男，在服用阿托伐他汀2天后即出现肌痛，天后即出现肌痛，ck升高升高10倍以倍以上，并有上，并有ck-mb的明显升高，疑为心肌梗死，的明显升高，疑为心肌梗死， 而心电图不支持心而心电图不支持心肌梗死，符合横纹肌溶解的诊断。肌梗死，符合横纹肌溶解的诊断。 肌痛（肌痛（myalgiamyalgia）: : 肌肉疼痛，

21、压痛和或无力。肌肉疼痛，压痛和或无力。ck ck 正常或轻度正常或轻度 升高升高 肌炎（肌炎（myositismyositis）: : 肌肉炎症，表现为肌肉无力和肌肉炎症，表现为肌肉无力和/ /或或ckck升高升高 肌病（肌病（myopathymyopathy）: : 肌肉疼痛，压痛和无力，伴有肌肉疼痛，压痛和无力，伴有ckck升高升高(10 xuln)(10 xuln) 横纹肌溶解（横纹肌溶解（rhabdomyolysisrhabdomyolysis）: : 急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌 肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血肉的毒性产物蓄积在血液和尿

22、液中，出现肌红蛋白血 症，肌红蛋白尿和症，肌红蛋白尿和ckck升高至少升高至少10 x uln10 x uln以上。以上。 o 并发症包括并发症包括: : 高钾血症，高尿酸血症高钾血症，高尿酸血症 dicdic 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 心肌病和呼吸衰竭和心肌病和呼吸衰竭和/ /或肾衰竭或肾衰竭他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性v 他汀类药物他汀类药物最严重最严重的不良反应是的不良反应是肌病肌病v 表现：为表现：为肌痛或肌无力肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的激酶升高至正常上限的10倍以上倍以上，也可有发，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清热和全身不

23、适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度他汀类药物浓度v 发生率：大约是发生率：大约是0.1%，与剂量相关与剂量相关v危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致则可能导致横纹肌溶解横纹肌溶解和和急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭v横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例例 prediction of muscular risk in observational conditions,primo 背景：在临床上接受背景：在临床上接受大剂量他汀治疗大剂量他汀治疗的高胆固醇血症的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率患

24、者出现严重肌肉症状的发生率3alt3uln (%)uln (%)4.34.30.20.2 ck ck 升高升高 (%)(%)0 00.20.2阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg组肝酶升高明显组肝酶升高明显高于美百乐镇高于美百乐镇40mg40mg组组prove-itprove-it普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估与抗炎治疗普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估与抗炎治疗主要目的主要目的: : 本研究为了证明：对于急性冠脉综合征新近入院的本研究为了证明：对于急性冠脉综合征新近入院的病人病人, ,予予普伐他汀标准剂量普伐他汀标准剂量40mg40mg将将ldl-cldl-c降至降至100mg/dl100mg/dl

25、或或阿托伐他汀高剂量阿托伐他汀高剂量80mg80mg将将ldl-cldl-c降至降至70mg/dl70mg/dl，在降低主要心血管事件方面是否具有临，在降低主要心血管事件方面是否具有临床等效性。床等效性。由于阿托伐他汀的代谢特点，出于安全性的考虑，由于阿托伐他汀的代谢特点，出于安全性的考虑，本研究本研究已事先将相关的已事先将相关的cyp450 3a4cyp450 3a4强抑制剂剔强抑制剂剔, ,在实际临床应用中难以做到这一点。在实际临床应用中难以做到这一点。肝脏和肌肉反应 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg80mg 普伐他汀普伐他汀 40mg40mg p-p-值值alt alt 3 3 正常上限正

26、常上限 3.3%3.3% 1.1% 0.001 1.1% 5 ( 5 年年) )能轻微降低乳癌的发生风险能轻微降低乳癌的发生风险 。 cancer 2004; 100:2308-2316. lipid：12年延长随访 总死亡总死亡chd死亡死亡非非chd死亡死亡 血管性死亡血管性死亡非心血管非心血管疾病死亡疾病死亡心血管疾心血管疾病死亡病死亡p0.001p0.01p0.004p0.017p0.01p0.051212年延长随访证实年延长随访证实长期使用美百乐镇长期使用美百乐镇 40 mg 40 mg 是安全的是安全的，因肿瘤和，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。其他

27、原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。the lipid study group: n engl j med 339(19): 1349,1998euroaspire ii: euroaspire ii: 单独使用调脂药物只有单独使用调脂药物只有51%胆固醇达标胆固醇达标*总胆固醇5 mmol/l (190 mg/dl)euroaspire ii study group eur heart j 2001;22:554572.中心中心100% 患者患者39317044414248554966494152655451bel/ghecze/ppfin/kuofra/llrtger/mu

28、nsgre/atcihun/budire/dubita/tvnet/rotpol/craslo/ljuspa/barswe/maluk/hlall020406080调脂药物联合应用调脂药物联合应用-治疗趋势治疗趋势为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。的途径。由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。脂方案多由

29、他汀类药物与另一种降脂药组成。他汀和依折麦布联合调脂方案他汀和依折麦布联合调脂方案协同作用于胆固醇的协同作用于胆固醇的 吸收和生成吸收和生成提高降脂治疗的达标率提高降脂治疗的达标率耐受性好，不增加肝脏耐受性好，不增加肝脏 毒性，肌病和横纹肌毒性，肌病和横纹肌 溶解的发生溶解的发生对甘油三酯和对甘油三酯和hdlhdl影响影响 不大不大肝脏功能不全禁忌肝脏功能不全禁忌依折麦布和小剂量他汀联依折麦布和小剂量他汀联合应用，比单独增加他汀合应用，比单独增加他汀剂量可以更好地改善血脂剂量可以更好地改善血脂紊乱紊乱fdafda批准批准依折麦布和他汀类药物的协同作用依折麦布和他汀类药物的协同作用hdlcldl

30、ctg附加附加 -14 到到18 %附加附加l -10%附加附加 5%依折麦布依折麦布抑制胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使肝脏胆固醇贮抑制胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇清除。本品不抑制胆固醇在肝脏中的合成量降低从而增加血液中胆固醇清除。本品不抑制胆固醇在肝脏中的合成( (如他汀如他汀) )ldl-c 低密度脂蛋白胆固醇降幅低密度脂蛋白胆固醇降幅the ezetimibe and simvastatin in the ezetimibe and simvastatin in hypercholesterolemia enha

31、nces hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression trialatherosclerosis regression trialenhanceenhance试验试验john j.p. kastelein, fatima akdim, erik s.g. stroes, et al. n engl j med 2008;358:1431-43.john j.p. kastelein, fatima akdim, erik s.g. stroes, et al. n engl j med 2008;358:1431-43. 研究

32、背景研究背景 在使用他汀的同时，加用依折麦布在使用他汀的同时，加用依折麦布( (胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂) )可降低可降低ldlldl水平，然而依折麦布对动脉粥样硬化的进展水平，然而依折麦布对动脉粥样硬化的进展有何影响尚不明确有何影响尚不明确. .“我们中的大部分人认为，（联合用药）可能会有微弱的益处我们中的大部分人认为，（联合用药）可能会有微弱的益处” ” （dr. roger blumenthal dr. roger blumenthal 约翰霍普金斯大学心血管专家）约翰霍普金斯大学心血管专家）研究影响深远研究影响深远 研究用药：辛伐他汀与研究用药：辛伐他汀与vytorinvytorin（辛伐他汀加用依折麦（辛伐他汀加用依折麦布）布） 大约大约70%70%的人服用的人服用zetiazetia（依折麦布）是以（依折麦布）是以vytorinvytorin的方的方式式 在美国市场上已经开出了超过在美国市场上已经开出了