大剂量MTX联合化疗治疗淋巴系统恶性肿瘤的临床和药动学研究

1、大剂量MTX联合化疗治疗淋巴系统恶性肿瘤的临床和药动学研究    【摘要】目的：探讨大剂量甲氨蝶呤（HDMTX34g/m2）连续24小时静脉输注，第36小时CF解救联合其它化疗药物治疗淋巴系统恶性肿瘤的临床耐受性和药动学研究。方法：分别对11例淋巴系统恶性肿瘤进行共30个疗程大剂量MTX34g/m2连续24小时静脉输注，第36小时CF解救，同时行血药浓度监测。其中22个疗程HD-MTX在G-CSF支持与其它化疗药物联合应用。结果：一般出现23级中性粒细胞减少，13级的粘膜毒性。其中10个疗程伴有一过性转氨酶轻度升高,无严重毒副反应发生。24小时血浆MTX

2、浓度为2×10-45×105mol/L、48小时为5×1065×107mol/L、72小时2×1075×108mol/L。结论：在血药浓度监测下，大剂量MTX34g/m2连续24小时静脉输注，第36小时CF解救结合其它抗癌药物同时应用是治疗淋巴系统恶性肿瘤的一种安全可行的方法。关键词：大剂量MTX;血药浓度监测;淋巴系统恶性肿瘤中图分类号：R733，R730.53文献标识码：A文章编号：1000467X（1999）06070803High dose MTX 34g.(m2.24h)-1 combined with other anti

3、cancer drugs for the treatment of lymphocytic malignant diseases：clinical study and pharmacokinetics【Abstract】Objective：To study the clinical tolerability and pharmacokinetics of HD- MTX 34g.(m2.24 h)1 followed by rescue with CF at hour 36 and combined with other anticancer drugs in the treatment of

4、 lymphocytic malignant disease.Methods：A tatal of 11 cases of lymphocytic malignant diseases were respectively given total 30 times of HD-MTX 34 g.(m2.24 h)1 and rescued with CF at hour 36.HD- MTX were combined with other anticancer drugs in 22 courses under support of G- CSF.Serum concentration of

5、MTX were monitored at the same time.Results：There were grade 23 neutropenia,grade 13 mucositis.Ten of 30 courses had mild increase of transaminase.There was no severe side effect.Serum concentration of MTX were 2× 1045×10-5 mol/L，5× 10-65× 107 mol/L，2× 1071×108 mol/L at

6、 24 h,48 h, 72 h, respectively.Conclusion：Under monitoring of serum concentration, continuous infusion of HD-MTX（34g/m2） continuous infusion for 24 hours followed by rescue with CF at hour 36 and combined with other anticancer drugs is a tolerable and safety regimen for the treatment of lymphocytic

7、malignant diseases.Key words： HD-MTX;Monitoring serum concentration;Lymphocytic malignant diseases大剂量甲氨蝶呤（HD MTX）治疗淋巴瘤和骨肉瘤已在临床应用多年。MTX抗肿瘤作用强度与肿 瘤对 MTX的敏感程度相关，与用药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关。目前，世界上发达国家对高危淋巴瘤、白血病化疗最好的方案中均包括HD MTX35g/m2，连续24小时静 脉输注，在第36小时甲酰四氢叶酸（CF）解救，而且与其它化疗药物同时联合应用,明显延长生存 期，对儿童青少年淋巴瘤可获得70的

8、治愈率13。然而，国内治疗淋巴瘤HD MTX常用剂量及 方法一般是MTX 13g/m2,连续静脉输注6小时，MTX用后6小时CF解救4。而且多是单独应用,作为巩固治疗和中枢预防。剂量强度明显低于国外方案，治愈率也明显低于发达国家。如何加强剂量强度，提高淋巴瘤的治愈率，乃是值得探讨的问题。本研究目的是对淋巴系统恶性肿瘤的病人进行大剂量MTX34g/m2，连续24小时静脉输注，第36小时CF解救，并同时与其它抗肿瘤药物联合应用。探索其临床耐受性并同时行MTX的药动学研究。1资料与方法1.1病例资料1998年10月1999年5月，2例初治期淋巴母细胞性淋巴瘤、1例难治期淋巴母细胞性淋巴瘤、1例复发淋

9、巴母细胞性淋巴瘤、1例期小无裂细胞性淋巴瘤、1例初治期裂无裂细胞性淋巴瘤、2例初治期大细胞性淋巴瘤、2例复发大细胞性淋巴瘤、1例急性淋巴细胞白血病病人进入此研究。年龄742岁，中位年龄21.24岁，男9例，女2例，共11例。4例病人分别接受8个疗程HD-MTX34g.(m2.24h)1作为巩固和中枢预防治疗。7例病人分别接受含有HD-MTX34mg.(m2.24h)1的联合化疗方案共22个疗程,在G-CSF支持下,每23周一疗程,淋巴母细胞和小无裂细胞性淋巴瘤的病人采用几个方案交替。具体方案如下：CHOPd1，HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d5IFO1.5mg/m2d1

10、5VP1670mg/m2d15HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d7VDS3mg/m2d1Dexamethason10mg/m2d15ADR50mg/m2d56MP75mg/m2d15HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d1VCR1.5mg/m2d1Dexamethason10mg/m2d15Ara-C2g/m2d56MP75mg/m2d15HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d1Dexamethason10mg/m2d15IFO800mg/m2d15Ara-C150mg/m2d45VP16100mg/m2d45HD-MTX3g.(m2.

11、24h)1第36hCF解救d1Dexamethason10mg/m2d15CTX200mg.m2d15HD-MTX3g.(m2.24h)1第36hCF解救d1ADR25mg/m2d451.2HD-MTX34g.(m2.24h)1具体用法化疗前12小时静脉补液2000ml，口服碳酸氢钠，别嘌呤醇。HD-MTX化疗期间,72小时维持补液。在一条静脉通道上置三叉管，MTX34g/m2，将总量的1/10量加入100ml盐水中30分钟内静滴，余下的量加入5GNS1000ml中，23.5小时内均匀静滴（输液泵控制滴速），同时在另一管静滴GSGNS5NaHCO32000ml/m2,用药过程中，保证每小时输入

12、液体量100ml/m2。在第36小时,CF75mg/m2iv，随后CF15mg/m2imq6h×6次或直至血浆MTX浓度<1×10-7mol/L。第2、3天继续补液100ml/(m2.h)，静脉补硷、补钾、别嘌呤醇。记24小时出入量，口服或肌注利尿剂。保证尿量20003000ml/日以上。每日测尿常规及尿pH，保证尿pH>7.0。1.3MTX血药浓度监测利用高压液相色谱仪（HPLC）分别检测在第24、48、72小时MTX的血药浓度。1.4毒副作用的观察按NCI常见毒性分级标准评价毒副作用。2结果2.1毒副反应单独应用HD-MTX的8个疗程中，1级的中性粒细胞减少

13、（1/8）;2级中性粒细胞减少（7/8）;2级的转氨酶一过性升高（5/8），2周后逐渐恢复正常。联合化疗中应用HD-MTX的22个疗程中，1级中性粒细胞减少（1/22）;2级中性粒细胞减少（10/22);3级中性粒细胞减少(11/22),1级口腔粘膜毒性(4/22),2级口腔粘膜毒性(2/22)。3级口腔粘膜毒性(3/22);2级转氨酶一过性升高（5/22）。2周后逐渐恢复正常。2.2MTX的血清浓度大剂量MTX34g.(m2.24h)1血清浓度监测结果：24小时（即MTX结束后0时），血清MTX浓度为2×1045×105mol/L：48小时（即MTX结束后24小时），血清

14、MTX浓度为5×1065×107mol/L;72小时（即MTX结束后48小时），血清MTX浓度为2×1071×108mol/L。3讨论甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）是常用的抗肿瘤药物，常用剂量：3040mg/m2。当剂量增至10005000mg/m2时，MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障），也可通过浓度梯度的关系,直接扩散渗透至肿瘤细胞内，克服耐药5。临床上广泛应用于白血病、淋巴瘤、骨肉瘤的化疗。MTX抗肿瘤作用强度与肿瘤对MTX的敏感程度相关，与用药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关5。然而，MTX抑制肿瘤

15、细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性。甲酰四氢叶酸（CF）是MTX的救援剂，在救援正常细胞的同时也能拮抗MTX的治疗作用。HD-MTX静滴的时间、CF开始救援的时间和持续时间均要恰到好处，才能获得最大的疗效和最小的毒性。MTX有治疗作用的血清浓度：治疗后24小时为1×10-5mol/L，48小时为1×10-6mol/L6。国外许多研究者已对HD-MTX的临床和药动学进行深入研究，认为MTX35g/m2，连续24小时静滴，第36小时CF解救能获得最好的疗效毒性可耐受13。本研究中11例病人30个疗程MTX34g/m2，连续24小时静滴，第36小时CF解救，均能很好的耐受

16、，没有严重的毒副反应发生，其中22个疗程是在G-CSF支持下与其它化疗药物同时应用。一般出现23级的中性粒细胞减少，2级的一过性转氨酶升高，13级的粘膜毒性。24小时血清MTX浓度为104105mol/L，48小时为106107mol/L，达到有效的治疗浓度。72小时为107108mol/L，为安全浓度。CF救援一般用7次，首次75mg/m2iv，6小时后15mg/m2imq6h×6次。MTX浓度<107mol/L即停用。水化和碱化尿液非常重要，必须保证每小时100ml/m2的液体入量，连续72小时输注，每天尿量保证3000ml以上。每天需补碱，保证每次尿pH>7。本研究

17、中有一例病人在第48小时出现尿少,口腔粘膜充血疼痛,血清MTX浓度达9×106mol/L,为MTX的中毒表现，马上加强利尿，CF含漱（3mg/10mlNS）每3小时一次，追加肌注CF两次，尿量增多，症状迅速好转，第72小时血清MTX浓度降至2×107mol/L，口腔粘膜炎明显好转。因此，密切观察病情及尿量，定时监测血清MTX的浓度，并根据其浓度调整CF救援剂的剂量和应用的时间。就能保证此方法应用的疗效及安全性。HD-MTX在很多情况下是单独应用作为巩固治疗和中枢预防，然而现在国外治疗白血病、高危淋巴瘤最好的化疗方案均采用HD-MTX（35g.(m2.24h)1，第36hCF

18、解救，而且与其它抗癌药物同时应用，以增加剂量强度、克服抗药和中枢预防，使治愈率明显提高13。本研究中高危、难治和复发的非霍奇金氏淋巴瘤病人中是采用HD-MTX(34g/(m2.24h)，第36hCF解救，并分别与常规剂量的ADR、IFO、VP16、VDS、VCR、6MP、CTX和HD-Ara-C等联合应用，如在5天方案中第1或第5天应用，在G-CSF支持下，保证每23周一疗程，接近国外的剂量强度，而且毒性可耐受。目前仍继续进行研究，相信会改善某些高度恶性淋巴瘤的生存率和治愈率。总而言之，在血药浓度监测的条件下，HD-MTX34g/m2连续24小时静滴，第36小时CF解救，在G-CSF支持下结合

19、其它化疗药物联合应用，是治疗淋巴系统恶性肿瘤的一种安全可行的方法。参考文献1Atra A, Gerrard M, Hobson R, et al.Improved cure rate in children with B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and stage B-cell non- Hodgkins lymphoma (B- NHL)-results of UKCCSG 9003 protocolJ. Br J Cancer, 1998,77(12)：22812285.2Reiter A,Schrappe M,Parwaresch R,et al.Non-Hodgkins lymphomas o