星点设计_效应面法优化尼美舒利双层渗透泵片处方_图文

1、收稿日期:2010 04 08基金项目:国家科技部重大新药创制项目(2008ZX 09401 004作者简介:许莺(1983 ,女(汉族,辽宁锦州人,硕士研究生,T el .139*,E m ail x uy ing _02;潘卫三(1958 ,男(汉族,教授,主要从事药物缓控释制剂研究,T el .024 *,E mail pp w w ss 。文章编号:1006 2858(201011 0857 05星点设计 效应面法优化尼美舒利双层渗透泵片处方许 莺,杨星钢,乔俊亭,孙佳轶,聂淑芳,潘卫三(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016摘要:目的制备大剂量难溶性药物尼美舒利双层渗透泵片,并考察

2、其处方因素和体外释放行为,优化尼美舒利双层渗透泵的处方。方法以12h 药物累积释放量、释放曲线的线性为考察指标,以含药层聚氧乙烯量、包衣膜中致孔剂量、包衣增质量,为考察的主要因素,采用星点设计 效应面法对尼美舒利渗透泵片处方进行优化,并对优化处方进行验证。结果成功找到了最优释药区域,优化处方为:含药层聚氧乙烯220 27m g ,致孔剂用量质量分数为19 27%,包衣增质量6 81%。自制渗透泵与预测值基本一致,212h 内药物呈零级释放特征。结论星点设计 效应面法成功建立了处方优化模型,实现了尼美舒利双层渗透泵的处方筛选。关键词:尼美舒利;双层渗透泵;星点设计;效应面法中图分类号:R 94

3、文献标志码:A尼美舒利(ni m esu li d e是一种新型非甾体解热、镇痛、抗炎药,可选择性抑制环氧化酶 2。主要用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、呼吸道感染等疾病1。该药不良反应主要是胃肠道系统的不良反应,但小于一般的非甾体抗炎药。药动学研究表明,该药血浆半衰期2 03 0h,血药浓度波动较大2,全肠道吸收情况良好3,已有将其制成缓释制剂的研究报道4-5。口服渗透泵给药系统释药平稳、血药浓度波动小,释药不受食物及胃肠道p H 变化的影响,有利于提高病人的顺应性,体内外相关性良好。在过去的几十年里,口服渗透泵系统得到了长足的发展6-7。星点设计(central co m posite d

4、esi g n ,CCD是在析因设计(fac toria l desi g n的基础上,加上星点及中心点而形成的试验次数较少,并可进行线性和非线性拟合的实验设计方法,已经在制剂处方和工艺优化中得到了一定范围的应用8-9。为了减少用药次数,进一步降低胃肠道不良反应,本文作者制备了尼美舒利双层渗透泵制剂(200m g /次,1次/d,在预实验的基础上利用星点设计 效应面法优化处方设计。1 仪器与试药分析天平(德国Sarto ri u s 精密天平有限公司,UV9100型紫外分光光度计(北京瑞利分析仪器有限公司,TDP 单冲式压片机(上海第一制药机械厂,BY300A 型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂

5、,Z RCD6 B 药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂,恒温磁力搅拌器79HW 1(金坛市大地自动化仪器厂。尼美舒利(江苏句容市天华化工厂,含量质量分数>99 5%,批号:20080912,聚氧乙烯(po l y ethylene ox ides ,PEO,美国Do w 化学公司,醋酸纤维素、聚乙二醇(polyethy lene g lyco,l PEG,国药集团化学试剂有限公司,氯化钾(沈阳试剂一厂,硼酸、氢氧化钠、氯化钠(天津市博迪化工有限公司,硬脂酸镁(上海药物辅料厂,丙酮、乙醇(天津市恒兴化学试剂制造,试剂为分析纯。2 方法与结果2 1 尼美舒利双层渗透泵的制备尼美舒利双层渗透泵片芯

6、处方含药层:200m g 尼美舒利、220 27m g PEO N 750、50m g N a C l 、2m g 硬脂酸镁。助推层:130m g PEO W SR 303、30mg N a C l 、1m g 硬脂酸镁。包衣液处方:15g 醋酸纤维素、2 89g PEG4000,丙酮 水(体积比为500 20,包衣增质量6 81%。第27卷第11期2010年11月沈 阳 药 科 大 学 学 报Journa l o f Sheny ang Phar m aceutica lU nive rsit y V o l 27 N o 11N ov.2010p 857片芯的制备:将过180 m筛的尼美舒

7、利、PEO N750、NaC l按处方量混匀,加入体积分数为95%的乙醇溶液制软材,830 m筛制粒,40下干燥6h,以880 m筛整粒,然后加入适量的硬脂酸镁,混合均匀得含药层颗粒A。将过180 m 筛的PEO W SR303、N a C l按处方量混匀,830 m筛制粒,40干燥6h,880 m筛整粒,与硬脂酸镁混合制得助推层颗粒B。将上述A、B颗粒先后填充于直径12mm浅凹冲模内,压制成双层片芯。包衣片的制备:将15g醋酸纤维素溶于500mL丙酮中,2 89g PEG4000溶于20mL水中,然后将两溶液混合直至搅拌均匀。将制得的片芯置于小型包衣锅内包衣,包衣液流速7mL!m i n-1

8、,包衣锅温度40,直至片芯外包衣膜增重达到预定要求为止,包衣后在40下烘干12h。最后包衣片用激光或机械方式打孔。2 2 释放度测定2 2 1 检测波长的选择精密称取尼美舒利适量,用pH9 0硼酸缓冲液制成质量浓度为10mg!L-1的溶液,在紫外分光光度计上扫描(扫描波长200500nm,尼美舒利在393n m处有最大吸收。同法测定其他辅料,在此波长吸收无干扰。2 2 2 标准曲线的绘制精密称取尼美舒利适量,用pH9 0硼酸缓冲液制成质量浓度为220mg!L-1的系列溶液,分别于393n m下测定其紫外吸收度,以质量浓度对吸收度(A进行线性回归,得回归方程A=4 5210-2 -4 110-3

9、,r=0 9999(n=3。说明在此浓度范围内,吸收度与浓度线性关系良好。2 23 不同介质中饱和溶解度的测定室温下,分别配制pH1 2盐酸液、pH6 8磷酸盐缓冲液、p H7 88 0磷酸盐缓冲液、pH9 0硼酸盐缓冲液、蒸馏水,分别加入过量的尼美舒利,37摇床振摇2d,过滤,取续滤液,在393nm 波长测定吸收度,结果见表1。尼美舒利在p H9 0以下的缓冲液中溶解度较低,在1000mL p H9 0的硼酸缓冲液中可以达到漏槽条件。Table1 So l ub ility of N I M in variou s pH m ed i um p H1 26 87 8 8 09 0solubi

10、lity/(mg!L-110 624 3162 0671 02 2 4 释放度测定根据#中华人民共和国药典2005年版缓控释制剂释放度测定方法,以及参照尼美舒利分散片质量标准10,对自制制剂释放度进行测定,选择释放介质为1000mL pH9 0硼酸缓冲液4,介质温度为(37%5,转速为100r!m in-1,取点时间分别为2、4、6、8、10、12h,分别取5mL溶液,补加等量溶出介质,用0 8 m滤膜过滤,弃去初滤液,分别精密量取续滤液适量,准确稀释后,在393nm的波长处分别测定吸光度,计算不同时间的累积释药率。2 3 实验设计2 3 1 释放因素考察释放度数据是评价缓控释制剂质量的重要依

11、据,本文作者采用美国食品和药品监督管理局推荐使用的相似因子(f2法,比较实验中各个溶出曲线的相似性11-12,其计算公式如下:f2=50lg1+(1/n(R t-T t2-0 5100(1其中R t和T t分别为参比制剂和试验制剂在t时间的释放度,n是取样点的总数。f2值越趋近于100,说明曲线的相似性越好。一般f2值大于50,即可认为2种处方制剂的释药行为无显著差异。采用单因素考察法对处方中各影响因素的作用进行了初步考察,其中影响尼美舒利双层渗透泵片释药行为的主要处方因素为:含药层PEO的用量A(m g、包衣膜中致孔剂PEG4000的质量分数质B(%(PEG4000占醋酸纤维素的质量比及包衣

12、增质量分数C(%,助推层影响很小。2 3 2 处方优化参考文献5,以控释12h为优化目标,累积释放量越高越好;对于释放曲线的线性,以2 12h累积释放量对时间进行线性拟合的相关系数r为考察指标,在保证累积释放量达到要求的前提下(不少于90%,释放曲线线性相关系数r值越接近于1的所反映的处方越好。在单因素考察的基础上,确定3个自变量的范围分别是A:200300m g、B:10%30%、C: 6%10%。以A、B、C作为考察因素,以累积释药率(Y1、释放曲线线性(Y2作为考察指标进行3因素5水平的星点设计(CCD。在单因素考察的基础上,确定3个自变量的范围分别是A: 200300m g、B:10%

13、30%、C:6%10%。因素和水平代码见表1,通过Design Expert7 0 0生成20组实验组合,实验结果见表2、3。858沈 阳 药 科 大 学 学 报第27卷T ab le2 Variab les and code s of central co m posite designIndependen t variab leL evel-1 682-10+1+1 682m/m g(A200 00220 27250 00279 73300 00 w/%(B10 0014 0520 0025 9530 00 w/%(C6 006 818 009 1910 00Tab l e3 Factor

14、s and respon se of cen tral co mposite d esignN o m/mg(Aw/%(Bw/%(Cw y ie ldY/%(1Y21-1-1-184 500 998 21-1-174 490 994 3-11-198 000 984 411-197 690 978 5-1-1168 200 995 61-1171 810 994 7-11196 750 983 811193 870 992 9-1 6820093 530 991 101 6820087 370 998 110-1 682059 800 995 1201 682095 480 962 1300-

15、1 68297 780 982 14001 68286 030 997 1500090 560 997 1600091 480 995 1700086 840 999 1800088 540 998 1900093 420 995 2000090 030 9962 4 模型拟合根据星点设计水平结果,Design Expert7 0 0对不同的模型进行拟合,得出二次多项式拟合最优,对数据进行回归,方程如下:Y1=90 17-1 46A+10 79B-3 21C+ 0 40AB+1 38AC+1 74BC-0 059A2-4 59B2+ 0 46C2(P<0 0001,R2=0 9709Y2

16、=1 00+7 262E-004A-7 236E-003B+2 462E-003C+9 752E-004AB+ 2 175E-003AC+2 125E-003BC-2 760E-004A2-5 933E-003B2-1 973E-003C2(P= 0 0008,R2=0 8949。由拟合的复相关系数R2可知,2个指标采用二项式拟合效果较好。由上述方程可以看出,A、B、C三因素对药物释放均有显著性影响,且B>C>A,各个因素之间有交互作用,共同影响药物的释放行为。2 5 效应面分析固定3个自变量之一为中值,利用origin8 0软件绘制Y1和Y2的三维等高线效应面图,结果见图1,2。

17、三维等高线图叠加后的交集部分即为最优处方的范围。由图1可以看出,在一定范围内减小PE O 量、增大致孔剂量、减小包衣增质量都可以使累积释放量(Y1变大;由图2可以看出,增加PEO量,减小致孔剂量,增大包衣增质量,药物释放曲线的线性(Y2会变大。这可能是由于当PEO量增加时,单位体积含药量减少,片芯黏度增大,阻碍药物的释放,药物释放变慢。而增大致孔剂量、减小包衣增质量都会使包衣膜对水的通透性加强,药859第11期许 莺等:星点设计 效应面法优化尼美舒利双层渗透泵片处方物释放变快, 但线性会相应的变差。a &Amount of PEO (A vs a m ount o f PEG4000(

18、B;b &Am ount of PEO (A v s m e mbrane w e i ght(C ;c &Am ount o f PEG 4000(Bvs m e mbrane w eigh t(C F ig .1 Re s pon se su rface p lot on th e res ponse Y 1a &Am ount of PEO (A vs a m ount of PEG 4000(B;b &Am ount o f PEO (A V S membrane we i ght(C;c &Amount o f PEG 4000(Bvs m e

19、 mbrane w eigh t(C F ig .2 Re s pon se su rface p lot on th e res ponse Y 22 6 处方优化及验证根据图7,8中最优区域的范围,选取最优处方为:含药层 PEO220 27mg 、聚乙二醇用量19 27%、包衣增质量6 81%。照此条件制备了3批样品进行体外释放度试验,释放曲线及预测值如下。由表3可知,实验值与预测值非常接近,释放曲线线性关系良好(r =0 9965,累积释放量为93 63%。Fig .3 In v itro re lease curve of th e op ti m i zed for m ulati

20、on3 结论尼美舒利为难溶性药物,在片芯微环境中难以完全溶解、释放,应在含药层中加入适宜的高分子材料作为释药载体。预实验结果显示低分子质量的PEO 中药物容易沉淀析出,药物释放不完全;而高分子质量的PEO 黏度过大,产生时滞较长。最终采用中等分子质量的PEO N750可使难溶性药物尼美舒利很好的混悬。单因素试验结果表明,影响尼美舒利双层渗透泵片释药行为的主要因素为含药层PEO 用量,致孔剂用量和包衣增质量。本文作者在单因素考察的基础上采用星点设计 效应面法优化了尼美舒利双层渗透泵制剂的处方。按照优化处方制备3批样品,体外释放度考察结果显示实测值与预测值基本一致,12h 内药物释放零级特征显著,

21、说明此方法有效、可行。进一步证明了星点设计 效应面法对于制剂处方具有较好的预测能力。参考文献:1傅得兴,何芙蓉.选择性环氧化酶 2抑制剂尼美舒利的药理及临床应用J.中国药学杂志,1998,33(9:561.2DAV IS R,BROGDEN R N.N i m esuli de an update of itsphar m acodynam ic and phar m acok i netic prope rti es and therapeu tic effi cacyJ.D rugs ,1994,48(3:431.3洪丽娟,潘卫三,潘裕生.尼美舒利大鼠在体肠吸收860沈 阳 药 科 大 学

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