β-Blockers於第二型糖尿病并有高血压的临床角色

1、-Blockers於第二型糖尿病併有高血壓的臨床角色大林慈濟醫院藥劑科 林彥君藥師前言第二型糖尿病為一種常見的代謝異常疾病，其罹病率與死亡率在最近有持續上昇的情形。事實上於公元2010年糖尿病人數被預測會是1994年的2倍（於1994年的一億一千萬增加到2010年的二億二千一百萬人），而第二型糖尿病之發生率會因種族和國家的不同而有所差異，遷移性族群（transplanted populations）如亞裔歐洲人會有較高的機會得到第二型糖尿病。第二型糖尿病已被確立的主要三個危險因子有：遺傳基因、肥胖及缺乏運動。基因遺傳是糖尿病發生的重要因素，而流行病學的資料則支持肥胖、高脂肪的攝取、降低身體的活

2、動性也是造成糖尿病的危險因子等觀點。年齡的增加也與第二型糖尿病的發生率有關，由此可說明為何第二型糖尿病常見於老年人患者。在美國，糖尿病是造成中年人失明、腎衰竭與截肢的主要原因，而且也是造成心臟病最常見的危險因子之一。第二型糖尿病與高血壓會造成心血管及腎臟疾病，事實上高血壓本身即是導致微量白蛋白尿（microalbuminuria）和視網膜病變（retinopathy）的危險因子，特別是罹患第二型糖尿病合併高血壓的年輕患者，產生上述病變的發生率比一般人還要高出許多。英國糖尿病前瞻性研究學會（The United Kingdom Prospective Diabetes Study Group,

3、UKPDS）所進行的研究結果顯示約有4060 %的第二型糖尿病合併高血壓病患年齡是介於4575歲。脂質與脂蛋白的代謝異常是第二型糖尿病的特徵，而脂質與脂蛋白的代謝異常又與心血管疾病的病情發展有關，所以第二型糖尿病患通常有三酸甘油脂過高（hypertriglyceridaemia）、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL）減少、中度膽固醇昇高（moderate hypercholesterolaemia）及低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL）上昇等現象。LDL接受體之親和性減低會造成抗氧化物質減少而較易發生氧化作用；當LDL被

4、氧化後，會很快被吞噬細胞（macrophages）所吞噬而轉化成泡沫細胞（foam cells），最後形成動脈硬化斑（atherosclerotic plaques）。糖尿病患者的內皮細胞功能也會有受損的情形（endothelial dysfunction），這可能是因為血脂代謝異常所導致的結果，特別是LDL於循環系統中增加並且提高氧化壓力（oxidative stress）而造成NO的形成及作用發生改變。相較於歐洲，第二型糖尿病在南亞洲較常見且其男性患者罹患冠狀動脈疾病的相對機率為歐洲男性23倍，而女性則是35倍。相關的危險因子還包括具高危險因子家族史、高血壓及抽煙、因糖尿病引起的高血糖、高

5、血脂及其它具胰島素耐受症狀（insulin resistance syndrome）特徵，如：肥胖與高胰島素血症。由於南亞洲病患幾乎具有全部胰島素耐受症狀的特質，這也是主要用於解釋為何這類病患死於冠狀心臟疾病比率非常高的原因。在Whitehall Cohort研究中比較了三種族群之心血管疾病危險因子，包括南亞洲人、非洲裔加勒比海人及白種人。研究發現南亞洲人相對於其它兩種族群，其罹患高血壓（收縮壓160mmHg、疏張壓95mmHg）、糖尿病與高危險的血脂異常有普遍增加的趨勢。於另一London研究中亦發現，在英國的南亞洲人、加勒比海人及西方非洲裔人中患有高血壓及糖尿病是白種人的23倍，且當中只有

6、49%的病患之高血壓有得到適當的控制。因為高血壓、血脂異常與血管功能異常和第二型糖尿病有密不可分的關係，特別是南亞洲人種。同時患有糖尿病與高血壓的病患，發生心臟血管疾病的機率將提高很多，而且因疾病後續引起的血脂肪異常（dyslipidaemia）及內皮細胞異常（endothelial abnormalities）將使情況更加惡化。此外，同時患有高血壓及糖尿病病患的死亡率增加了34倍，因此治療高血壓變成了相當重要的問題。在選擇降血壓藥物時需考慮不會惡化病患的高血脂症及高胰島素血症（hyperinsulinaemia）所導致的胰島素耐受症狀。當然不同族群對於降血壓藥物的耐受性與反應亦需要被仔細考慮

7、。降低血壓的益處與UKPDS的研究對一般大眾而言，特別是老年病患，治療高血壓可減少中風與心肌梗塞的發生率。而UKPDS亦證實在第二型糖尿病，若以-blockers或ACEI治療，讓收縮壓控制150mmHg、疏張壓85mmHg，則可以減少因為中風、心衰竭、微細血管疾病（microvascular disease）、視網膜病變、微量白蛋白尿（microalbuminuria）與蛋白尿等併發症導致的死亡率（表一）。研究亦證實了愈早控制血壓比嚴格控制血糖不但效果好且臨床益處也較早就會出現。根據另一個分析顯示，在UKPDS中所使用的抗高血壓藥物（包括-blockers），在優缺點的比較上並沒有特別的不同

8、，所以推測血壓確實的控制比選擇何種藥物治療來的重要。健康經濟學的分析也顯示，與其它預防措施相比較，嚴格的血壓控制最符合成本效益；此外，也較被醫師及病患接受。-blockers與糖尿病目前治療第二型糖尿病患最理想的第一線降血壓用藥尚未被建立。在舊版的教科書和許多藥理學家都會建議不要將-blockers用於治療第1型糖尿病患，因為高劑量之非選擇性-blockers不但會延長胰島素所誘發的低血糖現象外，還會遮掩糖尿病患的低血糖症狀。雖然目前對於第二型糖尿病最好的治療規範相關資訊不多，但臨床上具心臟選擇性的-blockers還是被廣泛的使用於第1型糖尿病與第二型糖尿病患者。降血壓藥物於長時間使用後，所

9、具有臨床上的利益已被廣泛的證實，特別於降低心肌梗塞後的糖尿病患的死亡率。在這些研究中-blockers不僅表現出有良好的耐受性，受試者因血糖過高或過低而中途終止實驗的人數也不多。-blockers的耐受性已被確認了嗎？有無任何特別的臨床優勢？哪些特定類型的-blockers應該被優先選擇使用？患有糖尿病病患是發生冠狀動脈血管疾病的高危險群，而且最後因此而死亡。而-blockers是所有藥物中被證實可減少因冠狀動脈血管疾病死亡的的藥物，且對降低猝死率特別明顯。-blockers並非是同一性質之藥物，由不同的藥理性質可區分出許多不同的藥品（表二），因此可視為理想藥物，而有些則較不合適。具1-選擇性

10、-blockers-blockers會產生葡萄糖與脂質代謝異常的副作用主要是由於2所支配，所以對大多數糖尿病患者而言，具有選擇性1之-blockers是比較好的藥物選擇。具內生型交感活性（Intrinsic sympathomimetic activity; ISA）或具部分作用活性-blockers此作用會增加人體即使是在休息狀態的心跳速率，而心跳增加對於冠狀動脈疾病病患是更具負擔的不利作用（尤其是糖尿病患者）。在此類患者的治療應減緩其心跳速率，所以具有ISA活性的藥物應該避免使用。這類藥品尚未被證實對於可以降低冠狀動脈疾病的死亡率。高親脂性（Lipophilicity）-blockers親

11、脂性的潛在重要性是一項備受爭議的問題；在已被發表的大型心肌梗塞後（post-MI）等研究中，所有證實可以降低死亡率及猝死率的-blockers都為高親脂性；但目前對於sotalol與atenolol於大型臨床試驗的比較數據及可以減少猝死率的實證資料仍然不足。具-阻斷作用-blockers最近研究人員對-blockers具阻斷作用的潛在利益進行研究，如：carvedilol。Carvedilol是一種-blockers，同時也具有阻斷能力，在一些研究中發現可降低心衰竭病患之死亡率，然而卻無證據顯示carvedilol降低的死亡率是由於具有潛在阻斷作用所產生，加上在降血壓與血脂治療用於預防心臟病發

12、作的實驗中（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT），doxazosin（-blocker）因為使病患心衰竭的情形惡化而被提前停止使用，因此目前並無證據顯示具阻斷作用有無特別臨床效益。具一氧化氮（NO）釋放作用-blockersNebivolol具有NO釋出之作用，NO為一血管擴張劑，可減少周邊血管阻力，改善冠狀動脈血流，且可以降低血小板的聚集，加上-blockers本身及具心臟保護作用，使得nebivolol對原來就有冠狀動脈高危險群之第二型糖尿病患者而言是具有相當

13、吸引力的治療藥物。-blockers使用於某些第二型糖尿病患時應特別小心，如：患者同時具有明顯之心衰竭、第二級或第三級心臟傳導阻斷（second or third degree heart block）、氣喘、慢性支氣管阻塞以及周邊血管疾病。最後一項於第二型糖尿病患特別重要，因為它與加速動脈粥狀硬化（arteriosclerosis）有關，將來若這些患者使用新一代具NO釋放性質的-blockers可能會更有益處，而臨床試驗中，支持這項理論的可能性是很高的。有一部份證據指出對-blockers的降血壓效果是會因不同種族而有所差異。-blockers可能對患有高血壓的加勒比海非洲裔黑人無效，除非他

14、們給予活化renin angiotension系統之藥物，如diuretics（利尿劑），有文獻的報告指出，南亞洲病患對-blockers的反應效果良好，但由於南亞洲的患者其血壓往往控制的相當不好，而且經常需合併第二種或更多治療藥物予以控制。一些藥物像diuretics、-blockers，可能會惡化高血糖及脂質代謝機能異常的現象。其中會發生高血糖的原因可能是2-adrenergic會調節insulin釋出之作用被抑制了，而此現象可能使糖尿病患發生高血糖的情形。近來一個對於-blockers治療無糖尿病之高血壓病患的一個前瞻性研究，證實了-blockers會增加糖尿病罹患率28%，而且-blo

15、ckers亦會對血漿中之脂質有不良作用；非選擇性-blockers會導致HDL、膽固醇之降低與三酸甘油脂的昇高；1選擇性作用劑atenolol也有類似的作用但比較不明顯，而1選擇性作用劑，如bisprolol並不會對脂質之代謝產生影響，另外如celiprolol或carvedilol對脂質代謝無影響外，甚至會產生改善作用。雖然它們於過去可能被誇大提高血糖作用與惡化不正常之血脂作用。但其對心臟所提供的保護作用卻也平衡了這些觀點。改善方法是可以使用1選擇性作用劑或以低劑量之-blockers合併其他作用劑來降低副作用產生。無論任何情況，大多數的第二型糖尿病患者應接受HMG-CoA Reductas

16、e Inhibitor（statin類）或fibric acid（fibrate類）衍生物來治療高血脂的情形，另一方面降血脂藥物也可以解決-blockers所導致之脂質異常問題。-blockers於低血糖、知覺遲鈍作用（如顫抖）、心搏過速與緊張時，亦會反向的干擾catecholamine分泌的計量調節效應，並且會延遲從低血糖恢復成正常血糖之時間（此症狀常發生於第1型糖尿病患，而於第二型糖尿病很少會發生低血糖症狀，因為它是對insulin產生阻抗性）。臨床上當使用對心臟有選擇性的1-blockers時，若無法確認第二型糖尿病患者所發生的低血糖現象，也不會因此而導致嚴重問題。近來也有許多研究認同了

17、這項觀點，於經驗療法所提供的證據也顯示了當患者有第二型糖尿病併有高血壓，而已經使用-blockers治療時，-blockers與血糖之增減並無關係。儘管已經有許多的降血壓藥物的作過研究，但只有diuretics與-blockers對於降低心血管疾病的危險性可以得到證實。結論目前只有少部分的證據支持在第二型糖尿病患者中，使用-blockers是一種禁忌。雖然-blockers對低血糖症狀的察覺與恢復、insulin阻抗或脂質代謝方面有一些臨床重要的影響，但當患者有糖尿病時以-blockers治療高血壓或次發性的避免心肌梗塞，它們的效果是與無糖尿病患者差不多或更大的。事實上，-blockers應是

18、糖尿病患者患有高血壓與心血管疾病時的第一線選擇治療用藥，換言之，第二型糖尿病患者以-blockers治療高血壓時，這些效益已經超過其可能會帶來的副作用。參考資料1. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317(7160):703-13.2. Dunne F, Kendall MJ, Martin U. Be

19、ta-blockers in the management of hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus: is there a role? Drugs 2001; 61(4):429-35.3. Majumdar SR. Beta-blockers for the treatment of hypertension in patients with diabetes: exploring the contraindication myth. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13(5):435-9.4. Tse WY, Kendall M. Is there a role for beta-blockers in hypertensive diabetic patients? Diabet Med 1994; 11(