用循证医学思考方法看待“文迪雅风波

1、用循证医学思考方法看待“文迪雅”风波【关键词】 “文迪雅”风波 新英格兰医学杂志（ ，）于年月发表的一项分析指出，一种被广泛用于治疗糖尿病的药物罗格列酮（，商品名：文迪雅，）可能增加心脏病发病率和相关疾病死亡率。罗格列酮组与对照组相比而言，心肌梗死发病率优势比（ ，）为（可信区间，），心血管疾病死亡的为（可信区间，）。 美国食品药品监督管理局（ ，）当即对此药发出安全警告，并建议服用此药的病人，特别是心脏病发作高危人士，寻求医生的指示。柳叶刀（ ）杂志发表评论对公布的数据表示质疑。至年月底，英国医学杂志（）刊登了美国 “内分泌和代谢药物顾问委员会”和“药物安全与风险管理委员会”投票表决的结果，

2、支持在美国市场继续向病人提供罗格列酮，但将参照审核顾问委员会的建议作最终决定。至此，“文迪雅”风波暂告一段落。这场风波自起之时，迅速波及媒体、医药企业、临床医疗、学术团体、股市和政府组织。 胰岛素增敏剂罗格列酮在妇科内分泌领域对多囊卵巢综合征等疾病的治疗也有应用，令人联想到妇产科领域的类似事件。年名为“妇女健康倡议研究”的大样本随机对照试验（ ，）进行激素替代治疗的安全性研究，因发现单纯雌激素治疗亚组的卒中危险增加，并且不减少绝经后妇女的心脏病危险而宣布停止这一部分研究，结论公布后立即引起震动，曾给医疗界的激素治疗带来盲目的恐慌。这些事件的影响提示我们，在医学信息爆炸的时代里，临床医生必须有以

3、循证医学方法评价和解读最新医学信息的能力。 本文试图从循证医学方法学角度，评价刊登的这篇有关文迪雅心血管事件的分析。 从循证医学理论看，分析的目的是通过系统检索获取所有已发表和未发表的文献，增大样本量，增加统计学效能，从而提供更有说服力的证据。然而，分析也存在值得注意的问题。系统评价或分析一方面能够通过对多个有争议或相互矛盾的小型临床研究采用严格、系统的方法进行评价、分析和合成，解决纷争或提出建议，为临床实践、医疗决策和今后的研究做导向；另一方面，分析文章也有良莠不齐的。如果进行系统评价或分析的方法不恰当，也可能提供不正确的信息，造成误导。因此，系统评价的方法和步骤的正确与否，对其结果和结论的

4、真实性、可靠性起着决定性的作用。以下几点应引起我们的关注。基于患者个体化资料（ ，）的分析，被认为是分析的金标准，建立在严格的、大样本基础上的分析，是质量最高的级证据。而的这篇分析有以下方法学问题：第一，其数据来源于官方公布的资料，作者承认无法交代具体原始数据，故它并不是 分析；第二，其纳入的尚未最终完成，周期较短（超过周即纳入），样本量小（从组的例到组的 例不等），故该分析也并不是建立在严格大样本的基础上的，所以它的论证力度是打折扣的；第三，它的结论与几项设计严格的、大样本（、等）的结论不同。综上意见，该分析并不能作为级证据，需谨慎对待它的结论。评价证据的真实性包括内在真实性和外在真实性。内

5、在真实性主要是从方法学上评价研究设计的科学性，从而推断其可靠性，外在真实性是从外部环境考察文献得出的结论是否适用于具体的病人。协作网的系统评价是当今最可靠的级证据，在应用证据时，其内在真实性可不再评价。而的这篇分析并非是协作网的系统评价，故内在真实性需要评价。不能将分析，即便是协作网的系统评价等同于循证医学，将系统评价等同于循证医学是人们认识上的一个误区。将证据应用到具体病人即外在真实性的评价还有距离。 分析并非一成不变的，随着新的研究证据的出现，可以不断更新（），协作网的系统评价便是如此。因此，将参照审核顾问委员会的建议作最终决定。 评价分析文章的质量可以从几个主要方面考虑： （）分析是否包

6、含了与题目相关的所有数据。（）纳入文献质量如何，是否完整。（）发表偏倚是否存在并影响了统计结果。（）是否报告了异质性检验结果，是否进行了敏感性分析。（）是否用了恰当的统计学方法进行分析。（）合并效应量有无统计学意义，临床意义和外在真实性如何。下面我们具体剖析一下上这篇分析的内在真实性。 （）分析是否包含了与题目相关的所有数据。 数据是否全面？信息是否来自基于患者的个体化的资料？是来自于发表的表格还是图表？在数据录入过程中有无严格的质量控制？如前所述， 的分析的数据是来自网站的公开数据表格，无法提供完整的原始数据，并不是 分析，纳入的所有研究不是针对心血管事件的，周期较短（超过周即纳入），尚未最

7、终完成。 （）纳入文献质量如何，是否完整。 按系统评价员手册版关于的质量评价标准，虽然目前缺乏统一评价纳入文献的量表，但纳入文献应重在评价文献发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性，应注意：随机方法是否正确；是否采用盲法；是否做到分配隐藏；有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析（ ，）。同时考虑文献的基线相似性和依从性。评分也是广泛应用评价的方法。对文献的评价由至少两名评价员独立提取资料，意见不一致时通过讨论解决。的这篇分析入选的研究仅提及是，但对质量的评价未作详细说明（是用评分还是其它量表），对各种偏倚和其评价措施也未详细提及。因此纳入的质量未必有保证。资料的

8、提取具体方法也未表明。 另外，按照随机对照试验分析的统一报告格式“声明”，分析应交代详细的检索、纳入、剔除文献的情况，剔除文献的理由，必要时提供一个大体总结流程。这些的这篇分析文章也未能严格做到。 （）发表偏倚是否存在，是否会影响统计结果。 选择偏倚：是指根据文献纳入、提出标准选择符合分析文献时产生的偏倚。该文没有严格的纳入、排除标准。事实上纳入的有临床期、期和期的，观察时段也不相同（超过周即予纳入）。 发表偏倚：按照目前公认的“声明”，分析应交代信息来源的细节和各种限制（如语种、年龄等），至少给出一到两个主要指标的森林图。图书馆收录和注册的系统综述都有详细的检索方程式。的这篇分析文章未提供检

9、索方程式和关键词，未给出至少一个有关重要心血管事件的森林图。虽注意到了灰色文献的检索，但对于 协作网临床随机对照试验库（）、会议论文、学位论文的检索不够；评价发表偏倚的重要方法还有漏斗图（ ）和失安全系数（），这两个重要方法在的这篇文章中从未提及，因此的这篇文章不能就发表偏倚的存在与否和对结论的影响予以有力的说明。 语种偏倚：仅检索了英文文献，而未考虑其它语种的文献。 （）是否报告了异质性检验结果并进行敏感性分析。 异质性是影响分析结论的重要因素，异质性有“临床异质性”和“统计学异质性”，由于医学研究的复杂性，有时具有临床异质性的事件却有相同的数据表现而无统计学意义上的异质性。的这篇分析中未提

10、及和进行具体异质性检验的步骤，只是直接说用“固定效应模型（ ）”。 敏感性的检验是一重要步骤，常用剔除某项研究或改变分析模型实现，敏感性高，则提示有影响结论的潜在因素，结论稳定性差，下结论需慎重。的这篇分析未进行敏感性分析。 的这篇分析“省略”了“异质性” 和“敏感性”这两个非常关键的的步骤，这是方法学不完善的表现。 （）是否用了恰当的统计学方法进行分析。 心血管事件导致的死亡统计用的是优势比（ ，），没有把生存时间因素考虑进去。一般涉及生存和预后应用的是风险比（ ，）。 （）合并效应量有无统计学意义，临床意义和外在真实性如何。 因心血管事件是型糖尿病常见的伴发症，因此，与其他专门考察药物对心

11、血管事件影响的临床试验所预设的事件数相比，该文中总的心血管和死亡事件的发生数较低。在心肌梗死方面的统计结果显示，心肌梗死发病率为（可信区间，），心血管疾病死亡的为（可信区间，）。心血管疾病死亡的 可信区间较宽，提示结论未必精确。国内有关协会（中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会）的评述是“仅出现了统计学上的差异”。这些在的文章中未进行解释。在 的文章中对结论的外在真实性亦未做说明。 综上所述，从分析方法学看，发表在极具影响力的上的这篇分析，其立足点是短期而不是长期大样本的结果，不是的分析，它对纳入的未做到严格的质量评价程序，未就发表偏倚的存在与否和其对结论的影响予以说明，未提及异质性检验和敏感性检验两个重要步骤，合并效应量虽有统计学意义但未讨论其临床差异性。此外，未按照 “声明” 要求的格式书写，故的这篇分析的结论只能提示应对心血管疾病的相关问题进行更深入的分析和研究，它不是协作网的系统评价，其内在真实性需要评价，不能作为临床卫生决策的最高的级