科素亚降低脑卒中的优势

1、内内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制高血压的后果高血压的后果高血压高血压大脑大脑心脏心脏肾脏肾脏终末期肾病终末期肾病心肌梗塞心肌梗塞,猝死猝死心力衰竭心力衰竭脑卒中脑卒中, 痴呆痴呆1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-16

2、48. 3. Francis CK, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.MUCA前瞻性研究： % SBP mmHg收缩压升高收缩压升高 脑卒中危险增加超过冠心病脑卒中危险增加超过冠心病中华流行病学杂志. 2005; 26(1):58-61 血压越高脑

3、卒中的发生率越高血压越高脑卒中的发生率越高 Framingham studyFramingham study血压正常血压正常 (160/95 mmHg)(男性和女性平均男性和女性平均 4574岁岁)高血压是脑卒中最重要的危险因素高血压是脑卒中最重要的危险因素高血压高血压高血脂高血脂吸烟吸烟缺少活动缺少活动肥胖肥胖 心房颤动心房颤动010203040脑卒中人群中脑卒中人群中各种高危各种高危因素比例因素比例(%)RR 35RR 2RR 1.5RR 2.7RR 2RR 2RR 517Alberts MJ. Curr Med Res Opin 2003;19:438441. 颈动脉狭窄颈动脉狭窄RR=

4、相对危险中国脑卒中的发病率及危害性中国脑卒中的发病率及危害性l全国病例全国病例700700万万l每年新发病历每年新发病历250250万万l每年死于卒中每年死于卒中165165万，中国脑卒中占总死因第一或二位万，中国脑卒中占总死因第一或二位l每每1212秒有秒有1 1个中国人发生卒中个中国人发生卒中l每每2121秒有秒有1 1个中国人死于卒中个中国人死于卒中l中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的 强度为西方人群的强度为西方人群的1.51.5倍倍中国心血管防治的重点是脑卒中中国心血管防治的重点是脑卒中 中国高血压防治指南中国高血压防治指南 中国高

5、血压防治指南（2005年修订版）P2. 内内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制任何糖尿病相关的终点任何糖尿病相关的终点 糖尿病相关的死亡糖尿病相关的死亡脑卒中脑卒中微血管并发症微血管并发症每每1千病人年事件数千病人年事件数P=0.005P=0.02P=0.01P=0.009非严格血压控制非严格血压控制 (n=390) 平均血平均血压达到压达到 154/87 mmHg严格血压控制严格血压控制 (n=758) 平均达到平均达到血压血压144/82 m

6、mHgUKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.44% 危险性下降危险性下降-10/5mmHg01020304050607080严格的血压控制较不严格的血压控制严格的血压控制较不严格的血压控制更有效降低脑卒中发生率更有效降低脑卒中发生率严格的血糖与血压控制和严格的血糖与血压控制和UKPDSUKPDS结果的关系结果的关系脑卒中任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管合并症-50-40-30-20-100% 相对危险度的下降相对危险度的下降严格的血糖控制严格的血糖控制 (Goal 6.0 mmol/l or 108 mg/dL)严格的血压控制严格的血压控制 (Average 144

7、/82 mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.*P 0.05 与严格的血糖控制相比与严格的血糖控制相比降低脑卒中危险降压比降糖更重要降低脑卒中危险降压比降糖更重要临床试验临床试验 人群人群 比较药物比较药物 脑卒中危险脑卒中危险 Hope CV高危人群高危人群 ACEI vs 安慰剂安慰剂 31% SHEP ISH 利尿剂利尿剂 vs安慰剂安慰剂 36% Syst-Europe ISH CCB vs 安慰剂安慰剂 42% Syst-China ISH CCB vs 安慰

8、剂安慰剂 38%Bosch J et al. BMJ . 2002;324:1-5 HOPEHOPE研究降低脑卒中危险研究降低脑卒中危险ACEIACEI优于安慰剂优于安慰剂Kaplan-Meier 曲线随访天数-Up050010001500安慰剂雷米普利0.010.060.050.040.030.020RR: 32%, P = 0.0002SBPDBP3.321.420.6611.1143210mmHg雷米普利安慰剂1. Bosch J et al. BMJ. 2002;324:15.2. Sleight P et al. Lancet. 2001;358:2130 2131. HOPEHOP

9、E研究研究ACEIACEI降低脑卒中危险降低脑卒中危险优于安慰剂源于血压的差异优于安慰剂源于血压的差异Svensson P et al. Hypertension . 2001;38:e28 e32.夜间SBP夜间DBPN=18N=181671120151005mmHg雷米普利l安慰剂N=205N=20HOPEHOPE亚组研究亚组研究治疗一年治疗一年ACEIACEI与安慰剂血压差异显著与安慰剂血压差异显著24小时动态血压监测小时动态血压监测Hansson L, et al. Lancet. 1999;354:1751-1756.STOP-2STOP-2：头对头的比较研究显示：头对头的比较研究显

10、示各种抗高血压药物预防卒中无差异各种抗高血压药物预防卒中无差异每每1千病人年的事件千病人年的事件P=0.018P=0.0250510152025充血性心力衰竭充血性心力衰竭所有心肌梗死所有心肌梗死糖尿病糖尿病其他心血管死亡其他心血管死亡猝死猝死致死性脑卒中致死性脑卒中非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死心血管死亡心血管死亡钙拮抗剂钙拮抗剂ACEI传统药物传统药物小小 结结脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最主要危险因素。中最主要危险因素。高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压治疗预防脑卒中发病和死亡，

11、严格的血压控制好治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好于不严格的血压控制。于不严格的血压控制。 阻滞剂、利尿剂、阻滞剂、利尿剂、 钙通道阻滞剂和钙通道阻滞剂和ACEI与安与安慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病危险性。病危险性。 头对头的比较研究显示：头对头的比较研究显示： 预防脑卒中的益处源于降低血压的差异预防脑卒中的益处源于降低血压的差异内内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制氯沙坦干预高血

12、压患者生存研究氯沙坦干预高血压患者生存研究The Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study 多国多中心，随机、双盲、平行对照研究多国多中心，随机、双盲、平行对照研究 9193例诊断为伴有例诊断为伴有LVH的高血压患者的高血压患者 接受氯沙坦和阿替洛尔为基础的降压治疗接受氯沙坦和阿替洛尔为基础的降压治疗 平均随访平均随访4.8年年 评估心血管疾病的发病率和死亡率评估心血管疾病的发病率和死亡率LIFELIFE的设计的设计/ /剂量调整剂量调整*除 ACEIs, AIIA 和 beta-blo

13、ckers 外的其它降药药物Dahlf B et al Am J Hypertens 1997;10:705713 血压控制目标：收缩压血压控制目标：收缩压 140 mmHg日日 14日日 7日日1月月1月月2月月 4月月6年年1年年1.5年年2年年2.5年年3年年3.5年年4年年5安慰剂安慰剂氯沙坦 50 mg = 科素亚阿替洛尔 50 mg氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg = 海捷亚氯沙坦 100 mg + HCTZ 12.5 mg氯沙坦 100 mg + HCTZ 12.5-25 mg + 其它药物*阿替洛尔 50 mg + HCTZ 12.5 mg阿替洛尔 100 mg

14、 + HCTZ 12.5 mg阿替洛尔 100 mg + HCTZ 12.5-25 mg + 其它药物*循证医学证据：LIFE 研究The Losartan Intervention For Endpoint Reductionin Hypertension Study （氯沙坦高血压患者生存研究）l9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁，其中包括岁，其中包括1195名名 糖尿病糖尿病患者患者l平均平均4.8年随访周期年随访周期l随访随访44,119病人年病人年l7个国家的个国家的945个研究中心个研究中心l1096患者到达首要终点患者到达首要

15、终点研究者发起的前瞻性、双盲、活性药物对照、依治疗意愿的、以社区为基础的研究Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.收缩压收缩压舒张压舒张压平均动脉压平均动脉压mmHg180160140120100408060423624301218604854阿替洛尔 (n=4588)氯沙坦 (n=4805)阿替洛尔阿替洛尔 145.4 mm Hg*阿替洛尔阿替洛尔 102.4 mm Hg*阿替洛尔阿替洛尔 80.9 mm Hg*氯沙坦氯沙坦144.1 mm Hg*氯沙坦氯沙坦 102.2 mm Hg*氯沙坦氯沙坦 81.3 mm Hg*时间时间(月月)LIFELIFE研

16、究中研究中氯沙坦为基础的降压治疗方案氯沙坦为基础的降压治疗方案与阿替洛尔为基础的降压治疗方案效果相似与阿替洛尔为基础的降压治疗方案效果相似显著降低首要综合终点危险研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n) 458844944414434942894205413540663992382118548760246810121416发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点氯沙坦氯沙坦阿替

17、洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数危险性危险性下降下降 13.0%LIFELIFE研究研究氯沙坦为基础的降压治疗方案氯沙坦为基础的降压治疗方案降低脑卒中危险优于降低脑卒中危险优于阿替洛尔阿替洛尔为基础的降压治疗方案为基础的降压治疗方案氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182

18、430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001 新诊断糖尿病明显减少研究月份氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (N=4

19、019)06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降校正后危险性下降 25 %, p0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25 %, p 60 岁70 89 岁70 84 岁25 66 岁 55 岁55 80 岁首首要要综综合合终终点点致死性/非致死性脑卒中，心肌梗死，心血管死亡致死性/非致死性脑卒中心肌梗死，脑卒中，心血管死亡致死性脑卒中，致死性心肌梗死，致死性心血管病致死性/非致死性脑卒中，心肌梗死，心血管死亡致死性冠心病，非致死性心梗心肌梗死，脑卒中，心血管死亡首首要要终终点点差

20、差异异性性RR = 40%P=0.0031RR = 42%P=0.003NSP=0.19NSp=0.89NSp = 0.52NSP=0.65(氨氯地平)P=0.81(赖那普利) RR = 13%p = 0.021These data were from independent, non-comparative studies.Hansson L et al Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192):1751-1756; Dahlf

21、 et al Lancet 2002;359:995-1003.相比活性对照药物，唯一在心血管患病率相比活性对照药物，唯一在心血管患病率和死亡率方面作用更优越的降压药物和死亡率方面作用更优越的降压药物与安慰剂比较与活性药物剂比较药物剂量药物剂量 Losartan Atenolol (n=4605) (n=4588)仅用仅用50 mg 9% 10%50 mg 加其它药物加其它药物* 18 % 20%100 mg 加或不加其它药物加或不加其它药物* 50% 43%脱落脱落 23% 27%*包括包括HCTZDahlof B et al Lancet 2002; 359:995-1003.药物剂量分析

22、药物剂量分析科素亚科素亚/海捷亚是海捷亚是唯一唯一被证明被证明与另一活性药物与另一活性药物阻滞剂阿替洛尔相比阻滞剂阿替洛尔相比，在同等降压基础上在同等降压基础上能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物具有里程碑意义的具有里程碑意义的LIFELIFE研究研究Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003降低血压降低血压脑卒中脑卒中中间终点中间终点脑卒中脑卒中临床终点临床终点 收缩压收缩压 舒张压舒张压 左心室肥厚左心室肥厚 新发房颤新发房颤同等降压效果同等降压效果氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外

23、的益处氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具脑卒中脑卒中氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著氯沙坦与氨氯地平氯沙坦与氨氯地平HCTZHCTZ治疗治疗ISHISH降压疗效相当降压疗效相当*与基线相比与基线相比P0.001坐位坐位收缩压收缩压 (mmHg)氯沙坦氯沙坦50mg(29%) 氯沙坦氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(36%) 氯沙坦氯沙坦100mg HCTZ25mg(35%) 氨氯地平氨氯地平5mg(37%) 氨氯地平氨氯地平10mg(35%) 氨氯地平氨氯地平10mg HCTZ25mg（29%） 氨氯地平氨氯地平 + HCTZ(n=419)氯沙坦氯沙坦+HCTZ(n=426)

24、*治疗周治疗周Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489 第第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS）8010012014016010 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 123456789 10ABPM，mmHg每天的时间，h收缩压舒张压Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131氯沙坦氯沙坦 50mg(n=93）缬沙坦缬沙坦 80mg(n=94）24小时各个时段

25、氯沙坦降压幅度在数值上均优于缬沙坦小时各个时段氯沙坦降压幅度在数值上均优于缬沙坦科素亚有效控制科素亚有效控制2424小时血压小时血压P=NS血压与基线的变化血压与基线的变化 (mm Hg)氯沙坦氯沙坦50 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦厄贝沙坦 150 300 mg (n=610)缬沙坦缬沙坦80 160 mg (n=855)坎地沙坦坎地沙坦8-32 mg(n=593)替米沙坦替米沙坦20 160 mg(n=442)Conlin,PR。 J Clin Hypertens 2000;2:253257Eprosartan400-1200mg(n=441)各组间收缩压和舒张压均无显著性差异

26、（各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析荟萃分析5151项临床研究项临床研究氯沙坦降压疗效卓越氯沙坦降压疗效卓越降低血压降低血压脑卒中脑卒中中间终点中间终点脑卒中脑卒中临床终点临床终点 收缩压收缩压 舒张压舒张压 左心室肥厚左心室肥厚 新发房颤新发房颤同等降压效果同等降压效果氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外的益处氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具脑卒中脑卒中氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著LIFELIFE研究：科素亚同等降压基础上研究：科素亚同等降压基础上进一步降低进一步降低LVMILVMILIFE各研究年自基线的变化各研

27、究年自基线的变化变化变化 (g/m(g/m2 2) )Devereux et al Circulation 2004;110(11):14561462.氯沙坦 (n=479)阿替洛尔 (n=481)2015105025第1年第2年第3年第4年第5年最后一次超声心动图检查p=0.021血压与基线的变化血压与基线的变化 (mm Hg)科素亚方案科素亚方案(n=121) 卡维地洛方案卡维地洛方案 (n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方案依那普利方案(n=114)Conlin,PR. J Clin Hypertens 2000;2:253257科素亚比科素亚比CCBCCB、 阻

28、滞剂和阻滞剂和ACEI ACEI 更有效降低更有效降低LVMILVMI+* P0.001, + P0.05 vs 基线基线0612182430364248546066012345678时间时间 (月月)首发事件患者比例首发事件患者比例 (%)相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.85, p0.001校正后相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.85, p0.001LIFELIFE研究：研究：氯沙坦在同等降压基础上氯沙坦在同等降压基础上进一步减少新发房颤进一步减少新发房颤阿替洛尔阿替洛尔 (n=4182)氯沙坦氯沙坦 (n=4298)33%P0.001Wachtell K

29、et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711房颤复发比例房颤复发比例 %随着药物剂量增加氯沙坦组房颤复发比例显著降低随着药物剂量增加氯沙坦组房颤复发比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650氯沙坦更有效减少高血压患者房颤复发氯沙坦更有效减少高血压患者房颤复发内皮中层的变化内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛尔阿替洛尔 (n

30、=22)氯沙坦氯沙坦 (n=23)LIFELIFE研究：科素亚同等降压基础上研究：科素亚同等降压基础上进一步逆转颈动脉肥厚进一步逆转颈动脉肥厚IMT与基线的变化与基线的变化 (mm)科素亚方案科素亚方案(n=121) 卡维地洛方卡维地洛方案案 (n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方依那普利方案案(n=114)Conlin,PR. J Clin Hypertens 2000;2:253257* P0.03, + P0.05 vs 基线基线科素亚比科素亚比CCBCCB、 阻滞剂和阻滞剂和ACEI ACEI 更有效逆转颈动脉肥厚更有效逆转颈动脉肥厚科素亚的心血管保护作用可以类

31、推到海捷亚科素亚的心血管保护作用可以类推到海捷亚Adapted from Dahlf B J Ann Intern Med 2004;364:413414.使用氢氯噻嗪患者的比例 100806004020研究月份48602436120阿替洛尔组氯沙坦组72N=9193 LIFE研究接近研究接近80的病人联合使用了氢氯噻嗪，两组比例相当的病人联合使用了氢氯噻嗪，两组比例相当降低血压降低血压脑卒中脑卒中中间终点中间终点脑卒中脑卒中临床终点临床终点 收缩压收缩压 舒张压舒张压 左心室肥厚左心室肥厚 新发房颤新发房颤同等降压效果同等降压效果更卓著更卓著降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外

32、的益处科素亚降低脑卒中危险优势独具科素亚降低脑卒中危险优势独具脑卒中脑卒中唯一唯一LIFELIFE研究研究氯沙坦为基础的降压治疗方案氯沙坦为基础的降压治疗方案降低脑卒中危险优于降低脑卒中危险优于阿替洛尔阿替洛尔为基础的降压治疗方案为基础的降压治疗方案氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001不同不同ARBARB的作用的作用类效应类效应 vs vs 分子特异性分子特异性ARB阻断AT1受体的作用:逆转心脏和血管重塑抑制炎症和抗动脉粥样硬化作用氯