抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治ppt课件

1、抗氧化应激治疗抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治与糖尿病并发症的防治本文由医学百事通高端医生网提供本文由医学百事通高端医生网提供在线咨询医生在线咨询医生12320bst主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目的糖尿病：流行病学与治疗目的 高血糖诱导的反响性氧化产物高血糖诱导的反响性氧化产物ROS) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL受累组织或器官 发生的变化并发症 眼睛眼睛视网膜的神经组织构造和小视网膜的神经组织构造和小血管受损血管受损 视力下降，白内障，视力下降

2、，白内障，最终能够失明最终能够失明肾脏肾脏肾脏的血管变厚，血液不能肾脏的血管变厚，血液不能正常滤过正常滤过 ；蛋白漏入尿中；蛋白漏入尿中肾脏功能减退；肾衰肾脏功能减退；肾衰竭竭 皮肤皮肤皮肤的血供变差，觉得丧失，皮肤的血供变差，觉得丧失，导致反复受伤导致反复受伤 溃疡、深部的感染溃疡、深部的感染糖尿病溃疡；愈糖尿病溃疡；愈合差合差 糖尿病导致的器官并发症 受累组织或器官 发生的变化 并发症 血管血管大、小血管壁受损大、小血管壁受损,以致血管不能正常以致血管不能正常保送氧气保送氧气,并能够发生渗漏并能够发生渗漏.动脉粥样硬动脉粥样硬化斑块构成并阻塞大中型动脉化斑块构成并阻塞大中型动脉循环不良导致

3、伤口愈合差，循环不良导致伤口愈合差，心脏病、卒中、手足坏疽、心脏病、卒中、手足坏疽、阳痿及感染阳痿及感染 神经神经葡萄糖代谢异常及血液供应缺乏导致葡萄糖代谢异常及血液供应缺乏导致神经病变神经病变 一侧或两侧下肢忽然或逐一侧或两侧下肢忽然或逐渐无力；手足觉得减退或渐无力；手足觉得减退或疼痛；神经的慢性损害疼痛；神经的慢性损害 自主神经自主神经调控血压及消化过程的神经受损调控血压及消化过程的神经受损 血压动摇；吞咽困难及消血压动摇；吞咽困难及消化道功能改动，伴有腹泻化道功能改动，伴有腹泻 糖尿病导致的器官并发症 假设假设 “假设糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个艰苦的公共安康难题 第第646

4、4届届ADAADA大会大会BantingBanting奖得主奖得主BrownleeBrownlee博士博士糖尿病的治疗目的糖尿病的治疗目的 控制血糖 饮食调整和身体锻炼 血糖的药物控制 胰岛素替代治疗 口服降血糖药物：促泌剂、增敏剂、糖苷酶抑制剂等 控制血糖的主要目的是预防并发症的发生 并发症的治疗诊断诊断-治疗技术的开展治疗技术的开展IGR(IGF/IGT)代谢综合征并发症治疗和预防l血糖程度的诊断切割点在逐渐向低处挪动l临床分型在向着病因学分型方向迈进l并发症的治疗和预防越来越遭到注重*主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目的糖尿病：流行病学与治疗目的 高血糖诱导的反响性氧化产物高血糖

5、诱导的反响性氧化产物ROS) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL回想：自在基的生成回想：自在基的生成 Radical超氧化物自在基超氧化物自在基过氧化氢自在基过氧化氢自在基羟自在基羟自在基2H+H-,H2OH-反响性氧自在基反响性氧自在基 (ROS, Reactive Oxygen Species) 由氧诱发的自在基称为反响性氧自在基由氧诱发的自在基称为反响性氧自在基 如超氧阴离子如超氧阴离子O2-、羟自在基、羟自在基OH等非脂性等非脂性自在基。自在基。 氧自在基与

6、多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代氧自在基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物如烷自在基谢产物如烷自在基L-、烷氧基、烷氧基LO-、烷过氧、烷过氧基基LOO-等属于脂性自在基等属于脂性自在基 反响性氧自在基的性质极为活泼，易于失去电子反响性氧自在基的性质极为活泼，易于失去电子氧化或夺取电子复原，特别是其氧化作用氧化或夺取电子复原，特别是其氧化作用强，具有剧烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作强，具有剧烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作用用高血糖诱导的反响性氧化产物高血糖诱导的反响性氧化产物ROS)来源来源 共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多Ref: Brownle

7、e M. Nature. 2001, 13; 414(6865): 813-20 细胞代谢过程中，线粒体将葡萄糖和氧细胞代谢过程中，线粒体将葡萄糖和氧转换为能量。氧自在基也作为通常的副转换为能量。氧自在基也作为通常的副产品构成。产品构成。高反响性氧自在高反响性氧自在基可与其他分子基可与其他分子绑缚在一同，损绑缚在一同，损伤细胞蛋白和细伤细胞蛋白和细胞膜。线粒体内胞膜。线粒体内的的DNA分子本身分子本身也非常易感也非常易感线粒体内DNA损害细胞核内DNA损害细胞膜损害细胞膜染色体线粒体能量氧自在基超氧化物氧自在基超氧化物与未配对电子黑点与未配对电子黑点超氧化歧化酶防御氢过氧化物过氧化氢酶机体抗氧

8、化防御经过压制大多数但不是一切的自在基机体抗氧化防御经过压制大多数但不是一切的自在基来限制损害。例如，超氧化歧化酶协助将氧自在基超来限制损害。例如，超氧化歧化酶协助将氧自在基超氧化物转换为氢过氧化物也有害，氢过氧化物接氧化物转换为氢过氧化物也有害，氢过氧化物接着在过氧化氢酶协助下被转换为氧分子和水分子着在过氧化氢酶协助下被转换为氧分子和水分子ROS的损害及机体的生理防御的损害及机体的生理防御ROSROS的危害的危害细胞膜磷脂蛋白质合成DNA 合成ROS过多，氧化应激引起链式氧化反响过多，氧化应激引起链式氧化反响超氧阴离子超氧阴离子O2-)羟自在基羟自在基OHH2O2氧化应激氧化应激OSOS氧化

9、应激效应的放大氧化应激效应的放大activating Stress sensitive Pathways高血糖高血糖葡萄糖代谢异常葡萄糖代谢异常反响性氧自在基反响性氧自在基ROS产生过多产生过多或抗氧化酶类活性下降或抗氧化酶类活性下降糖尿病并发症直接破坏血管细胞间接破坏细胞内的基因表达 过度热量摄入过度热量摄入/ /运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激肪酸增高，引发氧化应激 细胞氧化应激细胞氧化应激功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激肌肉、脂肪组织氧化应激胰岛素抵抗胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激内皮细胞氧化应激内皮功能

10、失调内皮功能失调 动脉粥样硬化，动脉粥样硬化，发生心血管疾病发生心血管疾病 3 3者之间的互动加重损害者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质Antioxidant insides the body 人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体对抗过氧化物自在基的第一道防线对抗过氧化物自在基的第一道防线 可以在过氧化物产生时即刻发扬作用可以在过氧化物产生时即刻发扬作用 利用氧化利用氧化-复原作用，将过氧化物转化为毒害复原作

11、用，将过氧化物转化为毒害较低或无害的物质较低或无害的物质人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质Antioxidant insides the body 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶Superoxide Dismutase, SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶Glutathione Peroxidase, GSHP) 过氧化氢酶过氧化氢酶Catalase 低分子抗氧化物质：低分子抗氧化物质：Vit C, Vit E, GSH 去除对细胞有毒性作用的自在基去除对细胞有毒性作用的自在基 生理形状下，体内自在基的产生和去除处于动生理形状下，体内自在基的产生和去除处于动态平衡形状态

12、平衡形状氧自在基 ( ROS )O2 超氧阴离子HO 羟自在基 O1/2 单线态氧 H2O2 过氧化氢LOO 烷过氧基抗氧化防御系统超氧化物歧化酶SOD过氧化氢酶CAT谷胱甘肽过氧化物酶GST Vit EVit CGSH机体的氧化与抗氧化体内抗氧化物质的局限体内抗氧化物质的局限 不可口服补充不可口服补充 进入胃时会被胃酸破坏而失效进入胃时会被胃酸破坏而失效主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目的糖尿病：流行病学与治疗目的 高血糖诱导的反响性氧化产物高血糖诱导的反响性氧化产物ROS) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛

13、酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL氧化应激氧化应激OS，Oxidative Stress 氧化应激是指组织或细胞中自在基氧化应激是指组织或细胞中自在基/ /抗氧化物比值不抗氧化物比值不平衡的形状平衡的形状 尤指自在基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡形状尤指自在基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡形状 氧化损伤氧化损伤 多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸 对细胞氧化复原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产对细胞氧化复原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影响生影响 氧化应激严重损伤细胞周期及凋亡过程氧化应激严重损伤细胞周期及凋亡过程ROS损伤的主要

14、靶器官损伤的主要靶器官v血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。v内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。v糖尿病早期既已存在内皮功能降低糖尿病早期既已存在内皮功能降低v在糖尿病前期亦存在内皮功能降低在糖尿病前期亦存在内皮功能降低硝基酪氨酸硝基酪氨酸 (mol/L)r=0.38p0.02血糖血糖 (mmol/l)2 2型糖尿病患者的氧化应激型糖尿病患者的氧化应激随血糖程度升高而添加随血糖程度升高而添加Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.高血糖引起高血糖引起ROS增多的缘由增多

15、的缘由 葡萄糖的自氧化葡萄糖的自氧化:有研讨证明高糖环境下的内有研讨证明高糖环境下的内皮细胞，可经过皮细胞，可经过PKC依赖的依赖的NADPH氧化酶的氧化酶的激活来刺激激活来刺激ROS的产生。的产生。 糖基化及晚期糖基化终产物的构成糖基化及晚期糖基化终产物的构成:AGE可与可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，添加相互作用并诱导氧化应激，添加VCAM-1的表达，并添加单核细胞粘附于内皮的表达，并添加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径多元醇途径 :ROS增多的病理生理意义增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损 ：ROS可释放到细胞外，可释放到细胞外，失活失活NO而损伤内皮功能而损伤内皮功

16、能 血管平滑肌受损血管平滑肌受损 ：平滑肌细胞的生长、增殖、：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大移行及肥大 AGE与与NFB ： 它激活那些与炎性过程有关它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如的基因转录，如TNF-、细胞粘附分子、细胞粘附分子1及血及血管内皮生长因子。管内皮生长因子。 对骨骼肌葡萄糖转运的作用对骨骼肌葡萄糖转运的作用 糖尿病的血管并发症 血管内皮细胞直接暴露于高血糖环境中，是高血管内皮细胞直接暴露于高血糖环境中，是高血糖的所致氧化应激主要靶细胞血糖的所致氧化应激主要靶细胞ROS经过激活聚经过激活聚ADP-核糖基聚合酶核糖基聚合酶(PARP)抑制抑制GAPDH细胞浆细胞浆高血糖R

17、OS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶活性下降GAPDH AGEAGE构成构成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活活性性 PKCPKC激活激活 NF-B NF-B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004线粒体线粒体高血糖导致组织损害的高血糖导致组织损害的4大途径大途径 多元醇途径激活多元醇途径激活 AGE添加添加 PKC激活激活 己糖胺途径激活己糖胺途径激活营养过剩营养过剩及运动缺乏及运动缺乏细胞内细胞内葡萄糖及葡萄糖及FFA增高、超载增高、超载氧化氧化应激应激内皮细胞内

18、皮细胞受损受损细胞细胞胰岛素分泌胰岛素分泌功能受损功能受损肌肉及肌肉及脂肪组织脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗心血管疾病心血管疾病代谢综合征代谢综合征IGT餐后高血糖餐后高血糖糖尿病长期高血糖糖尿病长期高血糖Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤ROSstressADA 2004年年Banting 奖奖The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism糖尿病并发症的病生理学：一致机制氧化应激是糖尿病并发症的共同

19、通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性AGE 构成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激氧化应激PKC 激活激活氧化应激氧化应激过量的过氧化物抑制了催化糖分解的过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶，使代谢途径转向糖的过度利用。磷酸甘油醛脱氢酶，使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖磷酸果糖和葡萄糖添加激活己糖胺和多元醇途径添加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮此时细胞内二羟丙酮DHAP转变为二酯酰甘油转变为二酯酰甘油DAG添加，激活添加，激活PKC；

20、丙糖过多转化；丙糖过多转化为为AGE的前体甲基乙二醛；的前体甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6 6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖N N乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 甲基乙二醛多元醇途径醛糖复原酶以NADPH为辅酶，将反响性氧化产物ROS产生的醛复原为乙醇，将葡萄糖复原为山梨醇。假设细胞内醛糖复原酶活性过高，耗尽了复原型谷胱甘肽GSH，那么氧化应激反响被放大。山梨醇脱氢酶SDH以NAD为辅酶，将山梨醇转变为果糖。多元醇途径的新发现葡萄糖葡萄糖

21、 山梨醇山梨醇 果糖果糖NADPH NADP+NAD+ NADHAGE途径NADH / NAD+ 磷酸甘油醛磷酸甘油醛脱氢酶脱氢酶GAPDHGAPDH磷酸丙糖磷酸丙糖AGE前体甲基乙二醛二酰基甘油二酰基甘油DAGDAGNADPHGSSGSS抗氧化剂抗氧化剂GSH GSH XPKC途径途径氧化应激氧化应激AGE前体损伤血管细胞的前体损伤血管细胞的3个途径个途径细胞内AGE前体前体细胞内蛋白细胞内蛋白共价修饰共价修饰 蛋白功能改动蛋白功能改动AGE前体前体共价修饰共价修饰 细胞基质蛋白细胞基质蛋白胶原蛋白交联胶原蛋白交联细胞基质细胞基质 血浆血浆 AGE前体前体共价修饰共价修饰 血浆蛋白血浆蛋白靶

22、细胞靶细胞AGEAGE受体受体级联反响级联反响ROS AGEs构成的作用：氧化应激效应放大构成的作用：氧化应激效应放大 直接作用直接作用 AGEs呵斥毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，呵斥毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，最终引起糖尿病并发症最终引起糖尿病并发症 间接作用间接作用 AGEs的自氧化以及与其细胞膜上的的自氧化以及与其细胞膜上的AGEs受体受体RAGE结合，使细胞内发生的氧化应激反结合，使细胞内发生的氧化应激反响激活转录因子响激活转录因子NFkB，改动细胞内的基因表，改动细胞内的基因表达达PKC激活：高血糖添加了二酯酰甘油DAG)含量，激活PKC、，产生一系列效应血流异常血流异常血管浸透性

23、血管生成血管浸透性血管生成毛细血管闭塞毛细血管闭塞血管闭塞血管闭塞炎症前基因表达炎症前基因表达多重作用多重作用胶原质辅酶氧化酶纤维蛋白原溶解作用血管内皮生长因子基因-核转录因子 纤溶酶原激活剂抑制因子-1 二酯酰甘油己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶GFAT的作用下转变成6磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺GlcNAc。过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性AGE 构成多元醇通路活性视

24、网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大氧化应激放大PKC 激活激活氧化应激氧化应激氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大 Oxidative Stress - Pathways阻断上述途径可以减轻糖尿病并发症醛糖复原酶抑制剂可防止糖尿病引起的神经醛糖复原酶抑制剂可防止糖尿病引起的神经传导速度减慢传导速度减慢AGE抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期构造改动构造改动PKC抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改动抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改动证据：上述途径的阻断可以减轻糖尿病并发症治疗并发症的新

25、靶点治疗并发症的新靶点 代谢信号通道阻断剂代谢信号通道阻断剂 VitB1衍生物激活转羟乙醛酶，减少甘油醛衍生物激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和和6磷酸果糖的构成，减少磷酸果糖的构成，减少AGE和和PKC途径途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变 PARP抑制剂可全面阻断抑制剂可全面阻断4大代谢途径大代谢途径 氧自在基去除剂氧自在基去除剂 右旋右旋硫辛酸可全面阻断硫辛酸可全面阻断4大代谢途径，可阻大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生断肾小球系膜基质增生 超氧化物歧化酶或催化类似物可预防糖尿病超氧化物歧化酶或催化类似物可预防糖尿病肾病肾病氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大

26、-阻断多途径氧化应阻断多途径氧化应激效应的进程激效应的进程高血糖葡萄糖自氧化氧化应激糖尿病并发症多元醇途径AGE构成阻断多途径阻断多途径阻断多途径阻断多途径氧氧氧化应激奥力宝奥力宝(-硫辛酸硫辛酸)阻断多途径氧化应激效应的进程阻断多途径氧化应激效应的进程主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目的糖尿病：流行病学与治疗目的 高血糖诱导的反响性氧化产物高血糖诱导的反响性氧化产物ROS) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL抗氧化剂抑制氧化应激的根本方式抗氧化剂抑制氧化应

27、激的根本方式l自在基去除作用的特异性l金属螯合才干l与其它抗氧化剂相互作用l对基因表达的效应l思索其防治作用的另外一些重要断定条件：l可吸收性和生物利用度l在组织、细胞内和细胞外液中的浓度l作用环境在液相还是膜微区中/两者中均可 抗氧化剂的断定条件硫辛酸的药代动力学硫辛酸的药代动力学 -硫辛酸吸收迅速，消除快，硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h 肝脏能够是硫辛酸的主要消除器官肝脏能够是硫辛酸的主要消除器官 主要代谢物为主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸二甲基巯基己酸 -硫辛酸主要以其代谢物的方式经尿排泄硫辛酸主要以其代谢物的方式经尿排泄硫辛酸：独特的氧化复原剂硫辛酸：独特的氧化复原剂

28、氧化氧化-复原态可逆变化复原态可逆变化 当硫辛酸遇到一个自在基，衔接硫原子的键就当硫辛酸遇到一个自在基，衔接硫原子的键就会翻开，每个硫原子同一个电子结合在一同，会翻开，每个硫原子同一个电子结合在一同，硫辛酸硫辛酸ALA二氢硫辛酸二氢硫辛酸DHLA 当二氢硫辛酸碰到需求电子的自在基，它就释当二氢硫辛酸碰到需求电子的自在基，它就释放电子重新生成硫放电子重新生成硫-硫键，二氢硫辛酸硫键，二氢硫辛酸DHLA硫辛酸硫辛酸ALA- 2 e+ 2 e硫辛酸的氧化硫辛酸的氧化-复原态对可以去除多种复原态对可以去除多种ROS氧化剂 硫辛酸ALA二氢硫辛酸DHLA过氧化氢 单线态氧 -羟自在基 一氧化氮自在基 超

29、氧化物自在基- 次氯酸 过氧亚硝酸 氢过氧自在基- 硫辛酸的生理与临床意义硫辛酸的生理与临床意义 全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激 基因维护基因维护 心脏维护心脏维护 神经再生神经再生 阻止白内障构成阻止白内障构成心脏自主神经病变心脏自主神经病变 在心脏自主神经病变患者中在心脏自主神经病变患者中( (德国心脏自主神德国心脏自主神经病变研讨，经病变研讨，DEKAN)DEKAN)，每天口服硫辛酸，每天口服硫辛酸800mg800mg共共4 4个月可显著改善心率变异和个月可显著改善心率变异和QTQT间期校正值。间期校正值。 DEKAN研讨研讨(德国心脏自主神经病变研讨，

30、德国心脏自主神经病变研讨，1997年年) a-a-硫辛酸对于硫辛酸对于II II型糖尿病葡萄糖代谢型糖尿病葡萄糖代谢及胰岛素敏感性的作用及胰岛素敏感性的作用 19951995年，年，JacobJacob等人初次报道了单次静脉运用等人初次报道了单次静脉运用1000mg a-1000mg a-硫辛酸可以明显添加硫辛酸可以明显添加IIII型糖尿病人型糖尿病人胰岛素刺激的代谢去除率胰岛素刺激的代谢去除率MCRMCR以及胰岛素以及胰岛素敏感性。研讨病人敏感性。研讨病人1313例单纯依托饮食控制例单纯依托饮食控制或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在a-a-硫辛硫辛酸治疗后，

31、葡萄糖输注率添加酸治疗后，葡萄糖输注率添加4747P0.05P0.05，代谢去除率提高代谢去除率提高5555P0.05P0.05，胰岛素敏感，胰岛素敏感性提高性提高5757P0.05P0.05。 a-a-硫辛酸可以作为一个平安有效的胰硫辛酸可以作为一个平安有效的胰岛素增敏辅助治疗药物岛素增敏辅助治疗药物 临床研讨显示静脉运用临床研讨显示静脉运用a-a-硫辛酸可以明显提高硫辛酸可以明显提高IIII型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对a-a-硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研讨也同样硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研讨也同样提示效果显著。提示效果显著。a-a-硫辛酸

32、可作为一个胰岛素增硫辛酸可作为一个胰岛素增敏的平安有效的附加治疗剂。敏的平安有效的附加治疗剂。 此外，此外， a-a-硫辛酸能一定程度降低血糖程度硫辛酸能一定程度降低血糖程度硫辛酸：氧化应激反响的抑制剂硫辛酸：氧化应激反响的抑制剂 双重的兼容性 水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发扬抗氧化作用 去除多种ROS 提高机体抗氧化防御功能 兼具氧化-复原作用的抗氧化剂 本身再循环和添加其他抗氧化剂的效果 加强抗氧化剂网络VC,VE,GSH硫辛酸硫辛酸Alpha Lipoic Acid小结小结 强力抗氧化剂，去除多种自在基强力抗氧化剂，去除多种自在基 阻断高血糖等病理要素导致的氧化应激

33、形状阻断高血糖等病理要素导致的氧化应激形状 治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经病变等病变等主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目的糖尿病：流行病学与治疗目的 葡萄糖诱导的反响性氧化产物葡萄糖诱导的反响性氧化产物ROS) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIALSYDNEY TRIAL The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With -Lip

34、oic Acid By the SYDNEY Trial Study Group, leaded by Dan Zigeler MD Published: Diabetes Care, Volume 26, Number 3, March 2003SYDNEY TRIAL简介简介 ALA治疗糖尿病周围神经病变病症治疗糖尿病周围神经病变病症 方法：方法： 单中心，随机，双盲，抚慰剂对照的临床实验单中心，随机，双盲，抚慰剂对照的临床实验 受试者：糖尿病周围神经病变病人，受试者：糖尿病周围神经病变病人，n=120 ALA组：组：600 mg, iv. ，5天周，用药天周，用药14天。天。 n=60

35、PLA组：抚慰剂组：抚慰剂 (核黄素核黄素0.04mg), n=60 察看目的：察看目的： TSSTotal Symptom Score，病症总分，病症总分 NSC Neuropathy Symptom & Change Score神经病神经病症改善评分症改善评分 Ref: Dan Ziegler et al. Diabetes Care 2003; 26: 770-6SYDNEY TRIAL：TSS评分评分 评价的病症包括：刀割样痛、烧灼感、针刺样痛和麻木 TSS 病症评分 Range：014. 643.332.331.330经常3.662.661.660继续3.002.001.00

36、0偶发重度中度轻度无频度程 度病症：刀割样痛3.332.331.330经常3.662.661.660继续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程 度病症：烧灼感3.332.331.330经常3.662.661.660继续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程 度病症：针刺样痛3.332.331.330经常3.662.661.660继续3.002.001.000偶发重度中度轻度无频度程 度病症：麻木Ref: Dan Ziegler et al. Diabetes Care 2003; 26: 770-6SYDNEY TRIAL：NSC评分评分 病症数目病症数目 ( Number ) 病症严重度病症严重度(Severity) 总严重度总严重度= 数目数目病症严重程度病症严重程度1=轻，轻，2=中，中，3=重重 病症变化病症变化 (Change) 未变化：未变化：0 有好转：有好转：1=细微好转、细微好转、2=中度好转、中度好转、3=明显好明显好转转 恶化：分别为恶化：分别为-1、-2、-3 Ref: Dan Ziegler et al. Diabetes Care 2003; 26: 770-6SYDNEY TRIAL：ALA明