先天性缺指（趾）-外胚层发育不良-唇腭裂综合征的

1、先天性缺指（趾）-外胚层发育不良-唇/腭裂综合征的摘 要：目的：探讨先天缺指（趾）-外胚层发育不良-唇/腭裂综合征的临床表现，诊断标准，遗传学特点及治疗措施。方法：收集具有典型症状的病例并进行家系问卷和DNA 检查，观察患者的临床表型和发病特点，分析可能的遗传方式。结果：研究收集的一个典型病例未追溯到明显家族遗传史，患者表现出明显的单侧缺指（趾），唇/腭裂，患者有毛发稀疏，指甲无光泽等明显外胚层发育不良表型，符合典型的先天性缺指（趾）-外胚层发育不良-唇/腭裂综合征。结论：收集的一个患者属典型的散发病例，治疗是多学科的，临床的早期检查和正确诊断对后期治疗具有重要意义。产前诊断意义尤为重大。关键

2、词：先天缺指（趾）；外胚层发育不良；唇/腭裂；p63 基因；产前诊断0 引言先天性缺指（趾）-外胚层发育不良-唇/腭裂综合征（ectrodactly,ectodermal dysplasia,andcleft lip/palate syndrome,EEC syndrome）是一种表现为多项先天畸形的疾病，正如它的命名，临床上最常见的三大症状为手/足的先天缺指/趾或并指（趾），外胚层发育不良，唇裂/唇腭裂1。1 EEC 综合征的由来EEC 综合征这个名词最先在1970 年由 Rudiger 等人提出，来描述一个同时有缺指/趾，双侧唇腭裂以及外胚层发育不良，包括头发、牙齿、及指甲的发育不良，这三

3、种症状的患者2。然而，他们并不是首先发现这种疾病的人，早在1936 年，Cockayne 就曾报道过一例同时具有泪囊炎，口面裂以及裂手裂足表现的患者3。Rosselli 和 Gulienetti4 在1961 年，Walker 和Clodius5 在1963 年也都报道过与Rudiger 报道的类似的病例，与Rudiger 所报道的病例的不同点在于这些患者还都有泪道畸形的表现。继1970 年Rudiger 命名这种疾病后，世界各地陆续出现了许多关于这种综合征的病例报道，患者的表现不再局限于最常见的三大症状，而是出现了多种多样的伴随症状，更有学者提出应该将最初的三大主要症状作出修改。这恰恰证明了

4、EEC 综合征表现型的多种多样。2 典型病例患者女，13 岁，因先天性左侧上唇缺损13 年至我院就诊。 现病史：患者自出生起即发现左足缺趾畸形；脐部膨出；左侧鼻翼部分缺损，鼻旁可见面隐裂，左侧溢泪，自诉幼时视物清晰,左眼可自主睁开，后左眼有反复的感染，之后逐渐无法睁开，左侧视力渐渐丧失，未作特殊治疗。左上唇部分缺如，牙龈外露。随年龄增长左侧面部及左侧下肢发育较对侧差，患者系足月出生，无兄弟姐妹，其母自诉之前曾有一子，人工流产。其母怀孕期间无任何感染，没有服用任何药物。否认家族遗传性疾病病史。否认家族中类似疾病。查体：患者头型正常，但伴有左侧头发干枯稀疏，伴色素缺失。左侧下颌骨发育不良，基金项目

5、：教育部高等学校博士点基金（20060023049）。左侧眉毛及睫毛均稀疏，右侧毛发，睫毛正常。左侧面部发育较对侧差，左侧自主睁眼不能，角膜云翳、浑浊明显，左侧睑裂较右侧窄， 左眼无感光，有溢泪（图1）。右眼未及明显异常；左侧鼻翼部分缺如，鼻外侧可见纵向隐性面裂，自左内眦至口角，鼻腔通畅；左耳较右侧位置偏低。左耳轮结构不清晰，左侧耳道有脓性分泌物分泌。左侧唇腭裂。左侧1/3 上唇红唇缺如，齿龈外露，闭口不全，左侧可见牙外露，左侧人中脊下方可见红唇裂，唇红缘不连续（图2）。脊柱向右侧弯畸形；双下肢不等长，左侧股骨较右侧长3CM，左侧胫腓骨较右侧短5CM；双侧髋关节无明显压痛、叩击痛，4 字试验阴

6、性；双膝关节活动正常。左足缺趾畸形,左拇趾缺如，左足弓向外侧弯曲，左踝关节活动受限；可见左足赘生物。质硬，内含骨。患者全身皮肤较为干燥，出汗较少，伴有多出色素沉着及色素缺失现象，左腿色素沉着尤为明显（图3）。图1：示患者左侧外胚层发育不良明显较右侧较重。图2：示患者面斜裂，唇、腭裂，左侧外耳位置稍低。图3：示患者左下肢偏短、色素沉着，左趾缺失，左足赘生物。辅助检查：X 线片显示左脚第一趾骨的缺失，患者表现为第一脚趾的缺失。赘生物与跟骨不相连。与胫骨表现有连接（图4）。心脏彩超及腹部B 超无异常发现。自诉智力正常，经观察没有发现智力障碍。第二性征发育正常，与同龄人一致。经患者知情同意，采集患者及

7、其母亲的外周血行DNA 分析。在基因p63 的外显子1 至13、以及外显子14 的翻译区序列测定未见碱基序列改变。图4：示患者双足X 线片3 讨论3.1 病因EEC 综合征是一种常染色体显性遗传的疾病(MIM 129900)，其表型多种多样，比如说在一个家族里可以有一名成员仅表现为中度的外胚层发育不良，但是这名成员的后代可以有除外胚层发育不良外多种EEC 综合征的表现。父母可以仅表现为轻度的皮肤及毛发受累6 。Bixler 等在1971 对已报道的19 例EEC 患者进行回顾，发现其中有7 例均有阳性的家族史7。Roelfsema NM 和Cobben JM 在1996 年对230 例EEC

8、综合征患者的回顾性研究指出，其中有116 名患者是家族性的，而有114 名患者属于散发病例。在这群患者中外显率为 93%至98%。在家族内和家族间中对比表现型的不同发现即使是在家族内也有非常明显的表型的差异，提示一个以上的基因位点或者等位基因决定着EEC 综合征的表现8。1974 年Pries等提出在EEC 综合征患者之间有着完整表型和不完整表型之间的分化，散发者均为完整表型，而家族性患者往往是不完整的表型9，但随后1976 年VICTOR 等对一个家庭内两个患者的报道颠覆了这种说法，这两个患者中母亲为不完全表型，而女儿则表型完整。他们认为所谓EEC 综合征的三大主征，先天性缺指（趾），外胚层

9、发育不良，唇/腭裂并不是不可缺少的，缺少其中之一并不能排除EEC 综合征。EEC 综合征是一种单基因遗传的常染色体显性疾病，但是外显率并不高，这可以解释不完整表型的存在10。随着细胞遗传学的进展，1991 年Hasegawa T 等提出7q11.21 a 和 9p12 之间的平衡易位也许是EEC 综合征发生的细胞学遗传基础11，接下来在1992 年Qumsiyeh MB 等进一步指出7p11.2-q21.3 上发生的突变是EEC 综合征的病因12，1993 年Fukushima Y 用荧光原位杂交的方法证实了7q11.21 a 和9p12 之间的平衡易位13，Scherer SW 等在1994

10、 年的文章支持7 号染色体的异常14。OQuinnJR 等在1998 年指出19 号染色体可能与EEC 综合征有关15。1999 年Celli J 等证实EEC 综合征的致病基因定位在 3q27，其突变位点位于p63 基因16。2000 年Wessagowit V 等再次证实了这一点17。2004 年Ray AK 等指出EEC 综合征具有遗传异质性， 7q11.3-q21.1，19号染色体以及 3q27 均有可能为致病基因，但是通过基因突变的分析他们认为7q11.3-q21.1及 19 号染色体的异常，是与3q27 有关联的。最终将EEC 综合征的致病基因锁定在原癌基因p63 上18。P63

11、基因的几个功能结构域上都报道有突变发生，包括错义突变、无义突变和移码突变等，在EEC 综合征中以错义突变为主，且仅在特定DNA 结合域的氨基酸改变才会导致EEC 表型,而在基因其他位置的突变导致其他类似综合征，如AEC,LMS 等19。3.2 临床表现至最近截止，世界各地所报道的EEC 综合征，除了手/足的先天缺指/趾或并指（趾），外胚层发育不良，唇裂/唇腭裂三大表现外，还累及到眼睛，泌尿生殖系统，上呼吸道，中枢神经系统，血管系统，以及听觉，垂体等。Roelfsema NM 和 Cobben JM.A 在1996 年的报道显示，在他们调查的230 例EEC 综合症的患者中，先天性缺指(趾)畸形

12、的发生率最高，达到84%，仅次于先天性缺指(趾)畸形的是外胚层发育不良，发生率是77%，接下来是面裂，发生率为68%8。（1）肢体的发育障碍较为常见的是指趾的中心线性缺失8，也可合并并指，从而表现为裂手裂足，也称为螯足状畸形。其他较轻的表现还有仅为软组织的并指，最常见的为第三、四指/趾的合并，以及仅表现为拇指的畸形，从拇指的缺失到多个拇指并存均可出现，还可出现先天性的指/趾侧弯6。然而， Kuster 和 Majewski 在1985 年报道了三个还有EEC 综合症的家庭，他们有多种多样的表现，其中不乏没有出现肢端畸形的患者，从而指出，肢端畸形并非是此综合症不可或缺的的症状20。 此后在199

13、6 年J P Fryns 等也报道了两个患有EEC 综合征的家庭，其中一个家庭表现为母亲仅有非常明显的外胚层发育不良的表现，但不伴有肢端畸形，但两个女儿均有严重的肢端畸形及外胚层发育不良。另一个家庭为儿子表现为严重的肢端畸形及外胚层发育不良，而女儿和母亲仅表现为严重的外胚层发育不良，他们同样认为，肢端畸形在EEC 综合症患者中也可以不表现21。（2）外胚层发育不良的表现更为多种多样，最常见的为累计毛发，皮肤，牙齿，指甲。可以表现为头发的稀疏，干枯，粗糙，颜色变浅，同样也可表现在眉毛和睫毛，严重者有斑片状秃发及眉毛和睫毛的缺失。成年人可表现为体毛较正常人减少6。牙齿可表现为无牙，小牙，也称为钉状

14、牙，以及牙釉质发育不良。同时极易发生龋齿。指甲表现为生长缓慢，表面有横沟或者凹坑或者中间凹陷。皮肤干燥，可伴色素缺失，可有鳞状表现，通常表现为少汗22。值得一提的是1991 年Pasyk KA 等人报道了一例先天性的唇乳头状瘤的EEC 患者，患者为一个15 岁的男孩，乳头状瘤几乎覆盖了整个下唇，经氩光照射后治愈。2000 年Fernandes B 等报道了另一例13 岁的男性EEC 患者，乳头状瘤几乎覆盖了整个口角。2006年Ayse Tlin MANSUR 等报道了又一例伴发乳头状瘤的24 岁女性EEC 患者，与之前不同的是，这例患者的乳头状瘤除了累及口唇外还累及颊粘膜与舌，此外，该患者全身

15、遍布雀斑。Freire-Maia 和Pinheiro23认为至少应有以上两方面才能称为外胚层发育不良。（3）唇腭裂可以表现为双侧唇腭裂，也可以表现为单侧，还有的表现为正中的粘膜下腭裂6，也可以仅表现为唇裂，但很少仅表现为腭裂19。在EEC 患者中，有70%以上可表现为多种多样的唇腭裂8。（4）EEC 综合征在眼部最常见的是泪囊炎，早在1936 年Cockayne 就提出泪囊炎与泪道的闭锁有关3。1989 年McNab AA 等报道了五例患有泪囊炎的患者，均表现为双眼有粘性分泌物溢出，伴或不伴溢泪，原因均为泪道的畸形，轻者仅表现为泪小点表面被膜性组织覆盖，用探针轻易可穿通，但有壶腹部缺失，泪囊扩

16、大，内有粘液。重者伴有膜性及骨性鼻泪管的狭窄或缺失。其中三例较重患者在行泪囊鼻腔吻合术后均取得了较满意效果24。眼部其他的症状还可表现为斜视，内眦距过宽，眼睑粘连，睑裂狭小，睑缘炎，睑内翻，睫毛缺失，双侧眼睑囊肿，结膜炎，睑板腺功能低下角膜上皮层不完整等。这些症状进而导致了反复的角膜糜烂，混浊，血管化以及穿孔的发生。Yukihiro Matsumoto 等在2004 年的报道中指出，眼表面的异常，加上睑板腺功能低下，造成了泪膜破裂时间的缩短，使泪液蒸发速度过快，从而导致了角膜症状的发生。他们认为应用含脂质成分的维生素A 眼药水可以缓解和改善患者的症状25。（5）泌尿生殖系统的畸形包括肾、肾盂及

17、输尿管发育不全，生殖器发育不全，隐睾，尿道下裂，输尿管狭窄、返流，输尿管疝，多囊肾，肾积水，反复的泌尿道感染，长期排尿困难伴小容量厚壁膀胱，膀胱颈挛缩。Rosselli 和Gulienetti4在 1961 年首次报道了伴有泌尿生殖系统畸形的EEC患者；Preus 和Fraser 在 1973 年指出泌尿生殖系统的畸形应归为EEC综合征的主要表现之一26。Kuster 等在1985 年回顾了135 例EEC 综合症的患者，发现泌尿生殖系统畸形的发生率为8.3%20。Nardi AC 等在1992 年对25 名EEC 综合征患者进行静脉肾盂造影，尿路膀胱造影和超声检查，发现有13 例患者同时合并

18、泌尿系统畸形，发生率为52%，并指出由于泌尿系统畸形的预后不良，应对EEC 患者尽早进行泌尿系统检查27。SaskiaM. Maas 等在1996 年报道了伴有痛性排尿的EEC 患者，指出膀胱上皮的发育不良导致尿液对膀胱的激惹，从而导致排尿疼痛。多硫酸戊聚糖酯对患者有效，因为这种人工合成的溶液可以替代天然的磺化葡糖胺聚糖对膀胱上皮的保护作用28。（6）后鼻孔闭锁最初是由CHRISTODOULOU 等在1989 年提出的，他们发现了患有EEC 综合征的一对父女，父亲表现为典型的三联征，并且合并泌尿系统的畸形，而女儿则表现为缺指及并指，及轻微的毛发稀疏，由于双侧的鼻泪管阻塞而反复发生泪囊炎，值得注

19、意的是发现女儿伴有双侧后鼻孔闭锁，但是不表现唇腭裂及其它异常。他们认为女儿无疑也是一名EEC 综合症的患者，因此后鼻孔闭锁理应成为EEC 综合症的表现之一29。接下来在1990 年K TUCKER 和 A LIPSON 又报道了一例伴有后鼻孔闭锁的EEC 综合症的患者。这名患者有双侧的唇腭裂畸形，左足多趾畸形，左侧肾积水，右侧肾发育不良且无功能，伴有生殖器发育不良。患者母亲仅有双侧唇腭裂而没有任何其他EEC 的表现，但是患者的妹妹具备EEC 综合征的典型特征，包括毛发干枯脆弱，双侧泪小管缺失，双手并指，输尿管返流，同时还伴有后鼻孔的闭锁。他们认为这个家庭的发现进一步确定了后鼻孔闭锁应成为EEC

20、 综合征的表现之一30。（7）到目前为止除了听力损害引起的语言问题外，很少发现EEC 综合征的患者表现出智力的落后，EEC 综合征的患者的职业范围也很广泛，从邮递员到打字员，再到专业的艺术家，均有他们的足迹6。然而，早在1973 年，Robinson 等就注意到有一名EEC 患者伴有无法解释的面神经麻痹31； Petty 在1977 年32，Waga 在1979 年33也相继报道了两例因基底动脉扩张压迫三叉神经根而引起的三叉神经痛。Miner 等在1980 年也报道了一例伴有三叉神经痛的EEC 综合症患者。他们发现这名患者有脑动脉的纵向扩张以及颅内血管的扩张及延长，这一现象导致了这名患者的高血

21、压性心血管疾病，轻度的痴呆以及三叉神经痛。他们认为动脉的纵向扩张从三方面影响患者，心血管效应，颅内肿块的损害，以及大脑的相对缺血，从而造成患者精神状态及智力两方面均受影响34。（8）传导性听力丧失在EEC 综合征中并不常见，此外还有耳形态的异常，面部发育的异常，包括面裂，短人中，宽大的鼻头，内眦间距过宽,下丘脑-垂体系统的功能不全，肛门闭锁等22；更为罕见的还有由于唾液腺功能不全而造成的口干以致于在进食干燥的食物时必须同时饮水；由于乳头缺失或者发育不良而无法哺乳；由于少汗征拒绝饮温水等6。3.3 诊断标准目前，EEC 综合征还没有一个统一的诊断标准，但是有不少学者提出了自己的观点， 国外采用较

22、广泛的是Buss 在1995 年对24 例EEC 综合征患者进行调查研究时采取的标准，首先，外胚层发育不良作为不可或缺的症状，其次要符合以下至少两项主要症状，包括先天性缺指/趾畸形，唇腭裂，泪道畸形。最后还要排除与EEC 综合症类似的其他综合征。但是如果没有表现外胚层发育不良的患者有一名家庭成员有外胚层发育不良的表现，同时也具备至少两项主要症状，也认为这名患者属于EEC 综合征6。国内主要采取的标准是，患者必须具备以下3 种症状：1）手足先天缺指（趾）；2）患者有皮肤、指甲、毛发、牙齿等外胚层发育不良症状；3）唇裂或唇裂合并腭裂，无单纯腭裂19。本例患者具备外胚层发育不良的特征，包括毛发稀疏，

23、皮肤干燥，指甲、牙齿发育不良，同时也具备缺趾畸形及唇腭裂，无论是国外的标准还是国内的标准均符合，可以确定本例患者为EEC 综合症的患者。3.4.鉴别诊断除EEC 综合征外，临床上还存在一组与EEC 综合征表型重叠的其他综合征。常见的有以下几种。1.缺指（趾）-腭裂综合征（Ectrodactyly-Cleft Palate Syndrome,ECP）于1980 年由Opitz等35提出，其主要临床表现为腭裂，不伴唇裂，缺指/趾。其与EEC 的鉴别要点是没有外胚层发育不良，不伴有唇裂。2.眼睑粘连- 外胚层发育不良-唇腭裂综合征（anklyoble ectodermal cleft,AEC)，也叫

24、Hay-Wells 综合征。Hay and Wells 在1976 年36提出，于EEC 综合征一样，AEC 综合征的患者也有外胚层发育不良的表现，但是比EEC 综合征患者的表现要严重得多，最常见的是头皮的炎症。唇腭裂在AEC 综合征中可以只表现为腭裂，但在EEC 综合征中均伴有唇裂。AEC 综合征不表现为肢体的畸形37。3.肢体-乳腺综合征（limb-mammary syndrome，LMS），Bokhoven 等在一个荷兰大家族中发现了这一综合征，主要症状为于EEC 综合征类似的肢端畸形，不同的是伴有乳腺以及乳头的发育不良甚至缺失38，与Poland 综合征不同，LMS 综合征不伴有胸大肌

25、的发育不良。Rinne T 等指出，肢体-乳腺综合征患者乳腺伴或不伴乳头发育不良的发生率为100%，泪道阻塞的发生率为52%，指甲发育不良的发生率为49%，少汗及牙齿缺陷的发生率为30%，70%的LMS 综合征患者有与EEC 综合征类似的肢端畸形，30%的LMS 综合征患者有腭裂的发生39。4. ADULT（acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth）综合征，由Propping 等在一个德国大家族内发现，表现为缺指/趾，并指/趾,指甲发育不良，乳腺及乳头发育不良，弥漫的雀斑，泪道闭锁，牙发育不全，秃发等。不伴有唇腭裂及弥漫的雀斑是与EEC 综合征的鉴别要点40。5.治

26、疗及产前诊断目前对EEC 综合征尚无有效地的根治方法，所做的治疗仅仅是对症治疗以及预防性的治疗，其治疗是一个多学科合作的治疗，包括了外科，眼科，皮肤科，泌尿科，内分泌科，神经科以及心血管科等等，除此之外还包括心理方面的治疗6，41，42。对于唇腭裂以及并指，可以用外科手术予以纠正，对于泪道闭锁可行眼科手术，早期应用人2 Rudiger R, Haase W, Passarge E. Association of ectrodactyly,ectodermal dysplasia and cleft lip and palate. AmJ Dis Child 1970;120:160-3.3 C

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