传出神经系统药理概论

1、第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论 神经系统神经系统中枢神经中枢神经周围神经周围神经传入神经传入神经传出神经传出神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经传出神经系统传出神经系统: 将神经冲动由神经中枢传向外周的神经系统，植将神经冲动由神经中枢传向外周的神经系统，植物性神经有节前纤维和节后纤维之分。物性神经有节前纤维和节后纤维之分。神经递质神经递质+受体受体自主神经自主神经系统系统运动神经系统运动神经系统心肌心肌平滑肌平滑肌腺体腺体骨骼肌骨骼肌效应器效应器效应效应一一 植物性神经的主要生理功能：植物性神经的主要生理功能： 植物性神经系统的主要功能是：调节心肌、平滑肌植物性神经

2、系统的主要功能是：调节心肌、平滑肌和腺体（包括消化腺、汗腺和部分内消化腺）的活动。和腺体（包括消化腺、汗腺和部分内消化腺）的活动。v 神经元本身的兴奋是通过细胞膜电兴奋传递的。神经元本身的兴奋是通过细胞膜电兴奋传递的。v 神经神经- -神经、神经神经、神经- -肌肉之间呢？肌肉之间呢？ 神经元的轴突末梢仅与其他神经元的胞体或突起相接触，神经元的轴突末梢仅与其他神经元的胞体或突起相接触，形成形成突触突触. 冲动是怎样在传出神经系统进行传递的呢？冲动是怎样在传出神经系统进行传递的呢？第一节第一节 传出神经系统的递质传出神经系统的递质、受体和分类受体和分类突触：突触：节前神经末梢与下一级神经元的接头

3、或者神经末梢与节前神经末梢与下一级神经元的接头或者神经末梢与效应器的接头，均称为效应器的接头，均称为“突触突触”。证明迷走神经兴奋时证明迷走神经兴奋时释放递质的双蛙心灌流实验释放递质的双蛙心灌流实验 递质递质(transmitter)(transmitter): :当神经冲动到达末梢时当神经冲动到达末梢时, ,从末从末梢释放的一种化学传递物称为递质梢释放的一种化学传递物称为递质. .递质传递神经递质传递神经的冲动和信号的冲动和信号, ,与受体结合产生效应。与受体结合产生效应。介导自主神经系统冲动传导的化学递质主要有介导自主神经系统冲动传导的化学递质主要有去甲去甲肾上腺素肾上腺素和和乙酰胆碱乙酰

4、胆碱。一、传出神经递质一、传出神经递质酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸TH 多巴多巴DD多巴胺多巴胺去甲肾上腺素的生物合成与释放去甲肾上腺素的生物合成与释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素TH: 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DD:多巴胺脱羧酶多巴胺脱羧酶DH: 多巴胺多巴胺- 羟化酶羟化酶受体受体1受体受体2 受体受体DHq贮存贮存: :与与ATPATP和嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡和嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡q释放释放: :胞裂外排胞裂外排q消除消除: : a a 主要方式主要方式: :再摄取再摄取- -摄取摄取1 1 神经系统神经系统 (75-95%) (75-95%) 摄取摄取2 2 非神经系统非神经系统 进入血

5、液循环进入血液循环 b b 次要方式次要方式: : 酶灭活酶灭活 末梢胞浆内线粒体膜末梢胞浆内线粒体膜MAOMAO 其他组织内其他组织内MAOMAO、COMTCOMTAcCoA +草酰乙酸草酰乙酸枸橼酸枸橼酸ChAcAcCoA胆碱胆碱辅酶辅酶A辅酶A,ATP线粒体乙酰胆碱的合成与释放乙酰胆碱的合成与释放乙酰胆碱AchEChAcChAcChAcv 贮存贮存：与：与ATPATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡囊泡蛋白一起贮存于囊泡v释放释放：胞裂外排，：胞裂外排，“量子释放量子释放”。v消除消除：胆碱酯酶水解失活：胆碱酯酶水解失活二、传出神经按递质的分类二、传出神经按递质的分类胆碱能神经胆碱能神经去甲去甲肾

6、上腺素能神经肾上腺素能神经副交感神经的节前、节后纤维副交感神经的节前、节后纤维交感神经的节前纤维交感神经的节前纤维运动神经运动神经支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经绝大部分交感神经的节后纤维绝大部分交感神经的节后纤维其他非经典的传出神经纤维其他非经典的传出神经纤维多巴胺能神经多巴胺能神经(肾、肠系膜血管肾、肠系膜血管)嘌呤能神经嘌呤能神经(胃肠道、泌尿生殖道等胃肠道、泌尿生殖道等)肽能神经肽能神经(胃肠道中胃肠道中)胆碱受体胆碱受体按照对药物的敏感性常常分为：按照对药物的敏感性常常分为：1 1）毒蕈碱型胆碱受体（）毒蕈碱型胆碱受体（M M受体）受体） 对毒蕈碱

7、特别敏感的胆碱受体。对毒蕈碱特别敏感的胆碱受体。 分型：按药理学分型分为分型：按药理学分型分为M M1 1、M M2 2、M M3 3和和M M4 4四种亚型。四种亚型。 按分子生物学可分为按分子生物学可分为m m1 1、m m2 2、m m3 3 、m m4 4和和m m5 5 部位部位 ：副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜。：副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜。 三、传出神经系统受体三、传出神经系统受体 M M受体属于受体属于G G 蛋白偶联家族受体，肽链跨膜七次，膜内三袢，膜外三袢。蛋白偶联家族受体，肽链跨膜七次，膜内三袢，膜外三袢。2 2）烟碱型胆碱受体（）烟碱型胆碱受体（N N受

8、体）受体） 定义：对烟碱特别敏感的胆碱受体。也称定义：对烟碱特别敏感的胆碱受体。也称N N胆碱胆碱受体（受体（N N受体）。有受体）。有N N1 1、N N2 2两种亚型。两种亚型。 部位：神经节细胞（部位：神经节细胞（N Nn n亚型）亚型） 骨骼肌细胞（骨骼肌细胞（N Nm m 亚型）亚型）N Nm m （ N N2 2）受体结构图）受体结构图胆碱受体及分子结构胆碱受体及分子结构胆碱受体胆碱受体 M胆碱受体：主要分布于腺体、平滑肌（胆碱受体：主要分布于腺体、平滑肌（+）、）、心脏（心脏（-）、血管（）、血管（-）N胆碱受体胆碱受体 N1受体：分布于肾上腺髓质（受体：分布于肾上腺髓质（+）N

9、2 受体：分布于骨骼肌（受体：分布于骨骼肌（+）依据功能及分子结构、受体的分布等，依据功能及分子结构、受体的分布等，ARAR分为分为: : 二、肾上腺素受体（二、肾上腺素受体（AR)AR)及分子结构：及分子结构：肾上腺素肾上腺素受体受体(AR)受体受体受体受体2: 主要分布于突触前膜主要分布于突触前膜2: 主要分布于骨骼肌血管、冠状动脉（主要分布于骨骼肌血管、冠状动脉（）、）、支气管、胃肠道（支气管、胃肠道（）、糖及脂肪代谢（）、糖及脂肪代谢（+)1: 主要分布于皮肤粘膜及主要分布于皮肤粘膜及内脏内脏血管（血管（+），），1：主要分布于心脏（：主要分布于心脏（+）腺体（腺体（-）, 瞳孔开大瞳

10、孔开大肌肌3主要分布脂肪组织主要分布脂肪组织 第一信使第一信使( (激动剂、激素、神经递质、激动剂、激素、神经递质、CaCa2+2+ 等）等）G蛋白活化或离子通道蛋白活化或离子通道效应器效应器（CaCa2+2+,K ,K + + 离子通道、离子通道、ACAC、GCGC、PLCPLC） 第二信使（第二信使（cAMPcAMP、cGMPcGMP、IPIP3 3、DAGDAG、 CaCa2+2+ 、PKCPKC）生生 物物 效效 应应第二节、传出神经系统效应的信号转导第二节、传出神经系统效应的信号转导 受体受体- -反应耦联反应耦联1 1、 受体受体- -反应耦联定义（或称级联反应反应耦联定义（或称级

11、联反应）神经递质或激动药与受体结合后，触发一系列生化过神经递质或激动药与受体结合后，触发一系列生化过程，生物信息通过逐级放大，产生生物效应，这个过程，生物信息通过逐级放大，产生生物效应，这个过程称为程称为“受体受体- -反应耦联反应耦联”、或称、或称“级联反应级联反应”。 2 2 、常见的离子通道耦联、受体、常见的离子通道耦联、受体- -反应耦联反应耦联 （1 1）受体操纵的）受体操纵的CaCa2+2+通道通道（2 2）受体与）受体与G G蛋白偶联蛋白偶联 ( (两种方式两种方式) )A：耦联腺苷酸环化酶：耦联腺苷酸环化酶： 递质刺激递质刺激受体激动受体激动激活膜内激活膜内G蛋白蛋白激活腺苷激

12、活腺苷酸环化酶酸环化酶ATPcAMP无活性的无活性的蛋白激酶蛋白激酶有活性的有活性的蛋白激酶蛋白激酶产生效应产生效应B：耦联磷酯：耦联磷酯酶酶C： 递质刺激递质刺激受体激动受体激动激活膜激活膜内内G蛋白蛋白激活磷酯酶激活磷酯酶C二磷酸脂酰肌醇二磷酸脂酰肌醇三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）+二酰基甘油（二酰基甘油（DAG）细胞内储存细胞内储存的的Ca2释放释放细胞内细胞内Ca2浓度升高，浓度升高， 产生生物效应产生生物效应激活激活PKC或或PLD靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化(1) M(1) M受体受体m1，m3，m5受体兴奋：受体兴奋： 通过通过Gq蛋白作用于磷酸肌醇系统，激活蛋白作用于磷酸肌醇系统

13、，激活PLC 通过通过GpGp蛋白使钙依赖性蛋白使钙依赖性K K+ +、ClCl- -通道开放，膜超极化通道开放，膜超极化 窦房结兴奋性窦房结兴奋性HRHRm2，m4受体受体兴奋：兴奋： 通过通过G Go o/G/Gi i蛋白抑制蛋白抑制腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）cAMPcAMP 心肌收缩力心肌收缩力平滑肌收缩平滑肌收缩腺体分泌腺体分泌去甲肾上腺素受体去甲肾上腺素受体v 1 1受体受体与兴奋性与兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)偶联，通过偶联，通过GsGs激活激活PLCPLC，增加第二信使增加第二信使IPIP3 3和和DGADGA的形成，而产生作用。的形成，而产生作用。v 2

14、2受体受体与抑制性与抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi(Gi) )偶联偶联 通过通过GiGi抑制抑制腺苷腺苷酸环化酶酸环化酶，使，使cAMPcAMP减少而产生作用。减少而产生作用。v 1 1受体受体与与(Gs) (Gs) 偶联，激活偶联，激活ACAC，激活，激活L-L-型型 CaCa2+2+通道。通道。v 2 2受体受体与与(Gs) (Gs) 偶联偶联 2 2受体，通过受体，通过GsGs激活激活激活激活ACAC，使使cAMPcAMP增加，激活依赖增加，激活依赖cAMPcAMP的蛋白酶，是肌轻链激的蛋白酶，是肌轻链激酶、酶、NaNa+ +/K/K+ +转运系统磷酸化等磷酸化。转运系统磷酸化等磷酸化。第

15、四节、传出神经系统药物的基本作第四节、传出神经系统药物的基本作用及分类用及分类（一）基本作用一）基本作用1.1.直接作用于受体：直接作用于受体：激动药：激动药：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似。效应与神经末梢释放递质的效应相似。阻断药或拮抗药：阻断药或拮抗药：药物与受体结合后不产生或较少产生拟似药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反的作用。的作用。 2.2.影响递质影响递质（1 1）影响递质合成：）影响递质合成

16、： 甲酪氨酸、卡比多巴等甲酪氨酸、卡比多巴等（2 2）影响递质转运和贮存）影响递质转运和贮存 利舍平，去甲丙咪嗪等。利舍平，去甲丙咪嗪等。（3 3）影响递质释放）影响递质释放 促进递质释放如麻黄碱，间羟胺等。促进递质释放如麻黄碱，间羟胺等。 抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。（4 4）影响递质的转化：）影响递质的转化： AchEAchE抑制药：新斯的明，有机磷酸酯类等抑制药：新斯的明，有机磷酸酯类等（5 5）影响递质的再摄取：）影响递质的再摄取： 三环类抗抑郁药丙米嗪。三环类抗抑郁药丙米嗪。（6 6）影响递质的代谢：）影响递质的代谢： 苯乙肼等影响苯乙肼等影响MAOMAO活性。活性。 二、药物分类二、药物分类 按其作用性质及对不同受体选择性分类按其作用性质及对不同受体选择性分类 表表5 常用传出神经系统药物的分类常用传出神经系统药物的分类 拟似药拟似药 拮抗药拮抗药 （一）胆碱受体激动药（一）胆碱受体激动药 （一）胆碱受体阻断药（一）胆碱受体阻断药（二）抗胆碱酯酶药（二）抗胆碱酯酶药 （二）胆碱酯酶复活药