静注丙球治疗严重全身感染和感染性休克临床研究

1、    静注丙球治疗严重全身感染和感染性休克临床研究        摘要：目的观察静脉注射丙种球蛋白(IVIG)对严重全身感染和感染性休克患儿炎症细胞因子变化及临床疗效。方法对符合诊断标准的25例严重全身感染(简称感染组)和24例感染性休克(简称休克组)患儿进行前瞻性对照研究。IVIG按每次400 mg/kg给予，感染组每日1次，共用23 d；休克组应用1次。应用前后观察临床效果并测定血清TNF-，IL-6、IL-10和Ig、CD4、CD8。结果感染组和休克组各12例进行了I

2、VIG治疗。IVIG治疗前后比较，TNF-、IL-6明显下降，IgG明显升高(P0.05)，IL-10下降(P0.05)。与对照组比较：疾病严重度评分、血培养阳性率、休克纠正时限和多系统脏器功能衰竭发生率均有显著改善。结论IVIG治疗可调节严重全身感染和感染性休克患儿的免疫机制并改善其预后。关键词：静脉注射丙种球蛋白；感染性休克；细胞因子中分类号：R720.597文献标识码：A文章编号：1007-9459(2000)-04-0183-04 Clinical study on IVIG-therapy of severe sepsis and septic shockGENG Rong,CHEN

3、 Xian-nan,FAN Xun-mei,QIAN Su-yun（Beijing Childrens hospital,Beijing，China100045)Abstract：ObjectiveTo investigate the cytokine changes and clinical efficacy in IVIG-therapy of severe sepsis and septic shock.Methods25 cases of severe sepsis(sepsis group) and 24 of septic shock(shock group)were diagno

4、sed and included in study group.IVIG were administered on the basis of 400 mg/(kg*dose).one times a day,lasting 23 days and single dose for shock group.Before and after IVIG treatment,TNF-、IL-6、IL-10、Ig、CD4、CD8 and CD-4/CD-8 were measured and clinical presentations were observed.Results12 cases of s

5、epsis and 12 cases of shock group were treated by IVIG.After IVIG-therapy TNF-,IL-6 were significantly reduced and IgG increased(P0.05)；IL-10 were reduced(P0.05).Compared with control group,the illness severity score,positive blood culture,the duration of shock and the mobidity of multiple organ fun

6、ction failure showed significantly improvement.ConclusionIVIG treatment modulates the immunomechanism in patients with severe sepsis and septic shock and improves their prognosis.Key words:IVIG;septic shock：cytokine严重全身感染(Severe sepsis)和感染性休克患儿循环血中TNF-和IL-6促炎细胞因子浓度明显升高，且升高程度与死亡相关1。IL-10作为一种抗炎细胞因子参与其

7、发病过程2，3。静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗严重全身感染和感染性休克有效3，因此，我们对IVIG治疗此类患儿的临床效果和上述细胞因子变化进行观察，报道如下。1资料与方法1.1诊断标准(1)全身感染(Sepsis)：临床上具病原学阳性的证据或高度可疑全身感染，并符合小儿全身炎症反应综合征(SIRS)4条标准4，5中的2条或循环血炎性细胞因子大于正常2倍以上者；(2)严重全身感染：全身感染+脏器低灌注5：脏器低灌注标准具备下列各项中1项或1项以上者：非心肺疾患所致低氧血症，PaO-28.0 kPa或PaO-2/FiO-2300；急性神志改变，持续1 h以上；置导尿管监测尿量小于1 ml/(k

8、g*h)，1 h以上；高乳酸血症(大于2 mmol/L)；(3)感染性休克57：根据我们临床实践和近年来总结，结合1996年6月第二届世界儿科危重医学大会提出的MODS中循环功能不全标准5和我国儿科急诊学组1995年5月制定的婴儿及儿童MSOF标准：严重全身感染者，在入PICU观察8 h，通过动态血流动力学和治疗反应观察，符合以下5条中的2条者：脏器低灌注持续存在；血压(平均动脉压)：婴儿6.0 kPa;儿童7.3 kPa;需扩容20 ml/kg才能维持正常血压；需持续静脉输入多巴胺加多巴酚丁胺10 mg/(kg*min)或肾上腺素、去甲肾上腺素0.1 g/(kg*min)。(4)疾病严重度评

9、分：小儿死亡风险评分(PRISM)6；小儿危重症评分系统(PCIS)7。2监护和实验室检测方法2.1常规监护经皮氧饱和度、动脉血压、中心静脉压和呼气末CO2浓度持续监测、微量血气、血生化、血糖、血乳酸测定。2.2炎性细胞因子测定血清TNF-测定用放射免疫竞争分析法，试剂盒由北京原子能研究所提供。IL-6、IL-10测定应用双抗体夹心ELISA法，试剂由美国GENZYME公司提供，深圳鑫美生物工程有限公司分装。均由北京市儿童医院放免中心测定。2.3免疫功能测定IgG、IgM、IgA测定：采用多克隆抗体单向免疫扩散法测定；T淋巴细胞亚群测定：采用间接免疫荧光法。3病例选择、IVIG给药方法与观察3

10、.1入选样本研究标准符合严重全身感染或感染性休克诊断标准；PCIS评分值在6575之间；本次病程中未曾应用过IVIG和糖皮质激素；判定全身感染病程在48 h以内；休克在ICU内发生，持续时间在1 h以内，未曾进行过正规抗休克治疗。3.2IVIG给药方法IVIG(蓉生静丙，成都生物制品研究所出品)每次400 mg/kg，先用注射用水50 ml溶解干粉，再用5%10%葡萄糖稀释至3%浓度，12 h输入。严重全身感染(简称感染组)，每日1次，共用23 d；感染性休克(简称休克组)应用IVIG 1次。3.3临床观察感染组：用药前1 d和用药后2、7、14 d进行疾病严重度评分，脏器功能受损个数、休克发

11、生和死亡数及总住院天数观察。休克组：用药前1 h和用药后观察休克纠正时间、疾病严重度评分、脏器功能受损个数及死亡数。3.4细胞因子和免疫功能监测感染组在IVIG输注前1 d和末次输注后2 d内；休克组在输注前1 h内和末次IVIG输注后24 h内取血测定。3.5统计学方法数据以均值±标准差(±s)表示，治疗前后细胞因子和免疫功能参数比较采用配对t检验。定性指标因例数较少未进行卡方检验。4结果4.1一般临床资料自1998年3月1日2000年2月3日符合本研究观察条件者49例。严重全身感染25例。原发病包括：各种中毒、意外窒息抢救后致全身感染6例，原发严重全身感染5例，中枢神经

12、系统疾病(病毒脑炎、脑膜炎、脑血管病)4例，白血病骨髓抑制继发感染3例，胶原病(红斑狼疮、类风湿、血管炎)3例，先心病+肺炎2例，间质性肺炎继发感染1例，重症肌无力危象继发感染1例，溶血危象继发感染1例，反流性肾病继发感染1例。感染性休克24例，均为重度休克，其中亚急性复杂型休克822例。原发病包括：白血病化疗期间全身感染5例，中枢神经系统感染(播散性脑脊髓炎，病毒脑炎)3例，原发急性全身感染金葡菌(MRSA)2例，表皮葡(MRSE)、大肠杆菌、绿脓杆菌各1例5例，肺炎合并ARDS 2例，肠道感染致全身感染2例，中毒性痢疾1例。腹部手术后急性腹膜炎2例，严重中毒昏迷继发感染后休克2例，局部蜂窝

13、组织炎致全身感染2例。休克组与感染组的PRISM、PCIS值比较均显示显著差异性(t值分别为3.25和2.81,P值均小于0.01)。而上述两组中治疗和对照组的PRISM、PCIS均无显著差异性(P0.05)。共进行IVIG治疗24例：感染组12例，休克组12例。两组一般临床情况见表1。治疗后临床资料见表2，表3。表1IVIG组和对照组一般临床情况比较病例数年龄(岁)PRISM(分值)PCIS(分值)血培养阳性(例次)机械通气(例数)休克分型(度)G-G+真菌复杂型重度感染组IVIG组122.8(211)21±1172±466227对照组132.5(0.313)20

14、7;1271±487128休克组IVIG组123.6(2.513)27±1065±35511111112对照组123.5(112)26±1368±32420101112表2感染组治疗后临床资料比较IVIG组(n=12)对照组(n=13)例数%例数%脏器低灌注持续时间24 h866.7538.524 h433.3753.8治疗后1周内PRISM15866.7430.8血培养转阴4/666.72/633.3撤离呼吸机5/683.34/757.1发生休克18.3323.1死亡18.3430.8表3休克组治疗后临床资料比较IVIG组(n=12)对照组(

15、n=12)例数%例数%休克持续时间8 h6505508 h650758.3脏器低灌注持续时间24 h758.355024 h541.7758.3死亡例数650758.34.2血清TNF-、IL-6、IL-10、IgG、IgM、IgA和CD4、CD8、CD4/CD8治疗前后变化(表4，5)感染组：IVIG治疗后TNF-、IL-6明显下降(P均0.05)，IL-10下降，但无显著差异性(P0.05)；IgG、CD4、CD8、CD4/CD8明显升高(P0.05)。休克组：IVIG治疗后TNF-、IL-6明显下降(P均0.05)，IL-10亦下降，但无显著差异性(P0.05)；休克与感染组比较：TNF

16、-、IL-6和IL-10均明显增高(t=2.86，P0.01)。死亡与存活病例比较：死亡病例TNF-、IL-6在治疗前后均明显高于存活病例(t值分别为2.318和2.017，P值均0.05)。IL-10两组无显著差异性。 表4感染组治疗前后细胞因子、免疫功能参数的变化指标IVIG组t值P值对照组t值P值治疗前(n=12)治疗后(n=11)治疗前(n=12)治疗后(n=10)TNF-(ng/ml)0.337±0.2530.189±0.1903.240.010.318±0.2940.341±0.2780.1980.05IL-6(pg/ml)489±

17、290138±902.720.05522±352510±4350.6720.05IL-10(pg/ml)580±284567±1971.680.05602±364672±4581.0980.05IgG(g/L)5.14±2.098.54±3.842.460.055.59±3.626.05±3.960.3960.05IgM(g/L)0.79±0.460.81±0.511.080.050.82±0.530.78±0.470.0840.05IgA(g/

18、L)0.38±0.180.41±50.40±0.260.38±0.300.0750.05CD4(%)35±847±122.960.0533±835±151.0250.05CD8(%)20±525±72.790.0522±620±80.3160.05CD4/CD81.78±0.572.45±0.782.850.051.70±0.811.65±0.570.0680.05表5休克组治疗前后血清细胞因子、免疫和组织氧合功能

19、参数变化指标IVIG组t值P值对照组t值P值治疗前(n=12)治疗后(n=10)治疗前(n=12)治疗后(n=9)TNF-(ng/ml)0.525±0.3280.372±0.2453.850.010.483±0.3160.607±0.4281.270.05IL-6(pg/ml)658±381672±4282.870.05591±475691±4770.850.05IL-10(pg/ml)653±457553±3280.380.05697±517492±3710.980.05血

20、乳酸(mmol/L)6.5±2.73.7±55.9±4.64.9±3.11.050.05PaO-2/FiO-2267±64359±592.490.05281±78309±652.010.05IgG5.23±2.858.06±3.643.160.056.01±3.855.47±2.860.070.05IgM0.71±0.260.69±0.300.090.050.79±0.320.66±0.290.150.05CD4/C

21、D81.67±0.422.53±1.070.520.051.73±0.541.80±0.620.320.055讨论5.1IVIG对促炎和抗炎细胞因子的调节作用Norrby、Swiss等报道3IVIG可使感染性休克患儿血浆内毒素或外毒素浓度下降，病死率降低，但未对促炎和抗炎细胞因子进行同步监测。本研究显示：感染组和休克组循环血TNF-、IL-6、IL-10均明显升高，在IVIG应用后血清TNF-、IL-6浓度显著降低(P0.05)，IL-10有所下降，但无显著差异性(P0.05)。提示IVIG通过抑制、中和、封闭炎性介质抑制促炎性反应同时也可抑制代偿性的抗

22、炎反应，但其调节的强度较抑制促炎反应为弱。目前认为严重全身感染导致的感染性休克和MSOF实质是机体促炎和抗炎反应的失衡。因此进一步研究其他抗炎细胞因子或抗炎症介质(如内源性NO)，动态监测促炎和抗炎反应紊乱的程度，探讨包括IVIG和糖皮质激素等联合免疫调节剂的应用方案，有利于进一步提高免疫调控疗效。5.2IVIG对体液和细胞免疫功能的调节作用IVIG由于其含有多价抗原特异性IgG抗体，具有抗病毒抗原和抗细菌抗原双重功能，在预防和治疗早产儿感染、创伤、烧伤和各种原发性、继发性免疫功能低下患儿的全身感染中均显示明显疗效。本研究显示严重全身感染组在IVIG治疗后体液、细胞免疫均明显增强，亦提示IVI

23、G可能对T、B淋巴细胞功能起调节作用。休克组治疗后免疫指标虽有改善，但无显著差异性，是否存在免疫失衡状态，是否与紊乱严重度不同有关尚待观察。同时亦提示：IVIG应尽早在严重全身感染阶段应用。5.3关于IVIG临床疗效观察本研究显示，IVIG治疗后1周严重全身感染组C反应蛋白、疾病严重度评分、脏器低灌注、血培养阳性率下降和病死率降低。感染性休克组的休克持续时间、血乳酸、氧合指数和多系统脏器功能衰竭发生率均有所下降，但病死率无明显改善。文献报道9 IVIG可使全身感染患儿的疾病严重度改善，受损脏器的个数减少，休克发生率或28 d病死率下降，ICU的住院天数和呼吸机应用天数缩短。有关IVIG治疗感染

24、性休克的疗效文献报道3，9不一，可能与IVIG应用时机、剂量和疗程有关。目前尚未开展快速准确的细胞因子监测方法，无法根据监测结果决定应用时机和疗程。因此，原发病种类、免疫-炎症反应失衡的表现、发病的急缓、脏器低灌注和周围循环功能障碍发生发展的速度是临床医师应关注的指标。对治疗前循环血中极高炎症介质证据的感染性休克患儿应用更大剂量或间隔68 h重复给予IVIG治疗，值得进一步研究。 作者简介：耿荣(1962-)，女，北京人，副主任医师。参考文献：1，Damas P,Canivet JL,de Groote D,et al.Lamy M Sepsis and serum cytokine conc

25、entrationsJ.Crit Care Med,1997,25(3):405-412.2，Martin C,Boisson C,Haccoun M,et al.Patterns of cytokine evolution(TNF- and IL-6)after septic shock,hemorrhagic shock and severe traumaJ.Crit Care Med,1997,25(11):1813-1819.3，陈贤楠，耿荣.感染性休克的免疫治疗J.中国实用儿科杂志，1998，13(4)：206.4，American College of Chest Physician/Society of Critical Care Medicine Consensus Confer