(一)对Ⅳ期临床试验的初步认识

1、期临床试验：新药上市后应用研究阶段（一）对期临床试验的初步认识苏炳华魏朝晖 中国的药品注册管理起步于上个世纪80年代。1985年7月1日由国家卫生部发布的新药审批办法，一直沿用至1 999年。国家食品药品监督管理局成立后，于1999年3月1 2日发布了新的新药审批办法。2002年10月1 5日又将新药审批办法改名药品注册管理办法发布，并于2005年2月28日再次修改发布。目前执行的药品注册管理办法为2007年10月1日发布。经过20多年的发展与认识，中国的药品注册、临床试验日益科学、完善，这一点可以从最新版本的药品注册管理办法的第一条第一句话清楚地看到：“为保证药品的安全、有效和质量可控，规范

2、药品注册行为，”。从这些管理办法对期临床试验的表述、规定中，也能看出中国对期临床试验的认识的不断提高，本文将重点关注期临床试验的概念、目的以及需要执行期临床试验的药品分类和依据。 一、期临床试验概念在中国的变迁 11985年7月1日发布的新药审批办法将新药的临床试验分为三期进行： 期临床试验，是在人身上进行新药研究的起始期。 期临床试验，即对照治疗试验期及扩大的对照治疗试验期。可分两个阶段进行： 第一阶段：在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应症和不良反应。 第二阶段：这是第一阶段试验的延续，目的是在较大范围内对新药进行评价，此阶段的各项要求与第一阶段基本相似，但一般不要求双盲法。 期临床

3、试验即新药试产后的安全性考察期，重点了解长期使用后出现的不良反应以及继续考察新药的疗效。 可见当时的规定中没有对期临床试验的定义，对比现行的临床试验分期，当时的期相当于现在的期。 2 1999年3月1 2日发布的新药审批办法第一次提到IV期临床试验，将新药的临床试验分为、期(第十二条)。期临床试验定义为：新药上市后监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。 32002年10月15日发布的药品注册管理办法 新药的临床试验仍分为I、期(第二十六条)，期临床试验的定义修改为：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或

4、者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 4 2005年2月28日发布的药品注册管理办法 临床试验分为I、期(第二十四条)，期临床试验再次修改为：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。5 2007年10月1日执行的药品注册管理办法 临床试验分为I、期(第三十一条)。期临床试验定义为：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 比较各个时期的法规，我们看到了在中国，期临床试验

5、从无到有、从不完善到完善的历程 特别要提到的是2002版和2005版的药品注册管理办法对期临床试验的定义的细微修改，与2002版的相比，2005版的药品注册管理办法仅去掉了“自主”两字、不要小看这细微的修改，因为它说明有些药物的期临床试验，将不以申请人的意志为转移，必须执行。而在2007版的药品注册管理办法中，则进一步去掉了“申请人进行”五个字，说明期临床试验一定由申请人组织开展执行。 二、不同时期对期临床试验有关规定 我们将从1999版的新药审批办法开始讲述期临床试验在中国的发展历程。 11999年3月12日发布的新药审批办法的第十五条：“研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局

6、确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位(期临床除外)，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。”；第十六条：“新药临床研究的申请批准后，研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同，免费提供期临床试验药品，包括对照用药品，承担临床研究所需费用。”这样的条文，容易使人产生误解，即期临床试验不同于期临床试验，其组织执行可以例外，它的临床研究负责和承担单位，可以不在国家药品临床研究机构中选择，甚至申请人可以不免费提供药品、经费。22002年1 0月1 5日发布的药品注册管理办法第三十一条：“申请

7、人应当向选定的临床研究单位免费提供临床研究用药物和对照用药品(期临床试验除外)，并附样品检验报告书；承担临床研究所需要的费用。” 3 2005年2月28日发布的药品注册管理办法第三十条：“申请人应当向选定的临床试验单位免费提供临床试验用药物和对照用药品(期临床试验除外)，并附样品检验报告书；临床试验所需要的费用由申请人承担。”可见2002版与2005版的药品注册管理办法仍然延续了1999版的第十五条的提法，在免费提供临床研究用药方面，强调了“期临床试验除外”，这样的条文明显妨碍了期临床试验在我国的规范化执行。 4在2007年10月1日版的药品注册管理办法中我们再也看不到有关“期临床试验除外”的

8、条文了。虽然没有对期临床试验的费用作明确的规定，但是参照2003年9月1日执行的药物临床试验质量管理规范第6章第32条已明确规定“申办者负责发起，申请，组织，监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费”，期临床试验同I、期临床试验一样，理应由申办者提供试验经费。新版药品注册管理办法第十五条规定：“国家食品药品监督管理局应当执行国家制定的药品行业发展规划和产业政策，可以组织对药品的上市价值进行评估”5根据2007版药品注册管理办法，期是治疗作用初步评价阶段，期是治疗作用确证阶段，期是新药上市后应用研究阶段。这种三个阶段的提法与ICH E9文件中的表述完全一致。ICH E9认为：从生物统计学观点来看，

9、期临床试验是治疗探索性(Therapeutic Exploratory)，期临床试验是治疗确证性(Therapeutic Confi rmatory)，期临床试验是治疗应用性(Therapeutic Use)。这样就将期临床试验的重要性、地位同、期相提并论，也就是提醒申请人，必须像重视、期临床试验一样，重视期临床。同时也给执法部门的监督管理提供了强烈的法规保证。 期临床试验是药物获准上市后所做的临床研究，有时也称为上市研究或者经验研究，因此期临床试验必须局限于该产品所批准上市的适应症范围内。在I、期临床试验中，有些不是药物获准上市所必需的、但又对药物的优化使用有着重要作用的研究，申办者会有意识

10、地安排在上市后进行，这时的期临床试验也是必须的。 三、期临床试验的目的 根据期临床试验的定义，期临床试验的目的：考察在广泛使用条件下，药物的疗效和安全性；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量，药物相互作用、合并用药或者辅助治疗的影响。 新药上市前所作的I、期临床试验，必须在严格筛选的人群中进行。药品上市后，随着使用人群的扩大，该药品在广泛人群、特殊人群(例如老年病人)中的疗效和安全性都需要进行期临床试验加以证实。 我们知道，I、期临床试验，其样本量和药物的暴露情况都受到限制，无法评价新药长期使用的安全性。因此lV临床试验将为药品的长期疗效、长期安全性、特定人体器官的毒性等

11、方面提供线索。 新药上市后将被大范围的使用，期临床试验将回答药品在给药剂量、药物相互作用、合并用药或者辅助治疗的影响。 四、必须执行期临床试验的上市后药品 2007版药品注册管理办法中规定，必须执行期临床试验的上市后的药品包括新中药、天然药物、新化学药品、按新药要求进行临床试验的治疗用生物制品和预防用生物制品、药品的再注册。期临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求，最低要求为2000例。 1中药、天然药物：注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种。应当进行期临床试验。(注册分类详见2007版药品注册管理办法附件1) 2化学药品：注册分类1类

12、和2类的化学药品(注册分类详见2007版药品注册管理办法附件2) 3生物制品：治疗用生物制品注册分类11 2类的制品、预防用生物制品注册分类19类和14类的疫苗(注册分类2007版药品注册管理办法附件3) 4药品再注册：需要进行再注册的药品，应该按照国家食品药品监督管理局的规定完成期临床试验，否则不予再注册。 5创新性药品：国家食品药品监督管理局药品审评中心2005年5月21日起执行创新药品审评工作程序(试行)规定：创新性药品包括：创新性化学药品、创新性中药。 ·创新性化学药品 1)国内注册申请人研究开发，在我国首次首家申请临床研究或注册上市的，按照注册分类1管理的化学药品(其中按注

13、册分类15管理的新的复方制剂应具创新理论或创新作用机制)；按注册分类2管理的国内外均未上市的创新剂型。 2)境外注册申请人研究开发，在我国首次首家申请临床研究(含国际多中心临床研究)或注册上市的，按照注册分类1管理的化学药品。 ·创新性中药： 3)国内注册申请人研究开发，在我国首次首家申请临床研究或注册上市的，从中药、天然药物中提取的，未在国内上市销售的有效成分、有效部位及其制剂以及新发现的中药材及其制剂。 4)境外注册申请人研究开发，在我国首次首家申请临床研究或注册上市的，从中药、天然药物中提取的，未在国内上市销售的有效成分及其制剂。 ·笔者认为，还应该有创新性生物制品，

14、建议包括：按新药要求进行临床试验的治疗用生物制品112类、预防用生物制品19类和14类疫苗。由此可见，所有的创新性药品上市后都必须执行期 临床试验。 五、期临床试验的批件 2007版药品注册管理办法第三十条“临床试验分为I、期，药物的临床试验(包括生物等效性试验)，必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查”，所以期临床试验，也应经过国家食品药品监督管理局批准，取得批文，有了批文才能开展期临床试验。 1药物临床试验批件(或药物临床研究批件) 药物临床试验批件中，药物注册分类为中药1、2、4、5、6、7类；化学药品1、2类；治疗用生物制品112类；预防用生物制品19类、14类的，批准上市后，同时持有相应的药物临床试验批件和批准上市的批文，就可以进行期临床试验了。 2药品注册批件 由国家食品药品监督管理局根据我国的药品管理法，对申请人按要求完成的临床试验进行审查，审查后如果符合规定就发出药品注册批件，内容包括：发给新药证书、批准生产、发给药品批件文号、商品名的使用等等。同时可能对某些药品提出期临床试验的具体要求，如：采用随机对照盲法试验对某类人群进行临床试验等。 对于进口药物再注册，也会对有关资料进行审查后出具药品