自身免疫性肝病治疗进展-广西[1]

1、王贵强王贵强北京大学第一医院北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心感染疾病科暨肝病中心 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases)自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）重叠综合征重叠综合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性胆管炎（自身免疫性胆管炎（AIC）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH)女性多见女性多见免疫介导的肝细胞损害免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸

2、润病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润ALT，AST升高，升高， -球蛋白或球蛋白或/和和IgG增高增高自身抗体自身抗体: ANA, SMA，抗，抗LKM1，抗，抗SLA/LP急性、慢性、重型急性、慢性、重型免疫抑制剂治疗有效免疫抑制剂治疗有效Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497新的简化的诊断积分系统新的简化的诊断积分系统变量变量 cutoff值值 分值分值ANA或或SMA 1:40 1ANA或或SMA 1:80 2或或LKM 1:40 2或或SLA 阳性阳性 2I

3、gG ULN 1 1.1ULN 2 肝组织学肝组织学 符合符合AIH 1 典型典型AIH 2排除病毒性肝炎排除病毒性肝炎 26 疑诊，疑诊， 7 确诊。确诊。Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12.Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176.自身免疫性肝炎的治疗自身免疫性肝炎的治疗特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂v长期病情稳定长期病情稳定v维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA预防和治疗免疫抑制剂的副作用预防和治疗免疫抑制剂的

4、副作用v骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等神神经症状等预防和治疗肝硬化相关的并发症预防和治疗肝硬化相关的并发症v门脉高压，门脉高压，HCC，肝衰竭（黄疸，腹水，肝，肝衰竭（黄疸，腹水，肝性脑病等）性脑病等）AIH治疗适应症治疗适应症绝对绝对相对相对血清血清AST10倍正常值上倍正常值上限限症状（乏力、关节痛、黄疸）症状（乏力、关节痛、黄疸）血清血清AST5倍正常值上限，倍正常值上限，-球蛋白球蛋白2倍正常值上限倍正常值上限血清血清AST和（或）和（或）-球蛋白球蛋白低于绝对指征标准低于绝对指征标准组织学检查示桥接坏死或组织学检查示桥接坏死或

5、多小叶坏死多小叶坏死界面性肝炎界面性肝炎药物治疗药物治疗 联合治疗方案联合治疗方案 强的松方案强的松方案 给药时间给药时间(周周) 强的松强的松(mg/d) 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(mg/d) 强的松强的松(mg/d) 1 30 50 60 1 20 50 40 2 15 50 30 维持至治疗维持至治疗终点终点 10 50 20 相对禁忌症相对禁忌症 血细胞减少、活动的恶性肿血细胞减少、活动的恶性肿瘤、怀孕或计划怀孕、不能瘤、怀孕或计划怀孕、不能耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲基转移酶缺陷、短程（基转移酶缺陷、短程（6个月）实验性治疗个月）实验性治疗绝经期后、骨质疏松、绝经期后、骨

6、质疏松、情绪不稳定、痤疮或情绪不稳定、痤疮或库兴样征、肥胖、高库兴样征、肥胖、高血压、糖尿病血压、糖尿病治疗建议治疗建议初始剂量：单用：初始剂量：单用：60mg40mg/日，联合硫唑日，联合硫唑嘌呤：嘌呤：30mg20mg/日日逐渐减量：逐渐减量：5mg/周至周至5mg/月月维持量：维持量：105mg/日日基本疗程：至少基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗年，肝硬化者长期维持治疗巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例：年。停药后持续病情稳定比例：v维持治疗维持治疗4年：年：67% ，维持治疗，维持治疗2年：年：17%，维持

7、治，维持治疗少于疗少于2年：年：10%Kanzler S, et al. J Hepatol 2001;34:354355其它有治疗价值的药物其它有治疗价值的药物药物药物 剂量剂量 机制机制 环孢素环孢素 56mg/kg/日日 钙调磷酸蛋白酶抑制剂，钙调磷酸蛋白酶抑制剂，(Ciclosporin) IL-2 ，T细胞增值细胞增值 ，TGF- 他克莫司他克莫司 4mg，2次次/日日 同上同上(Tacrolimus)霉酚酸酯霉酚酸酯(骁悉骁悉) 1g，2次次/日日 嘌呤抑制剂，嘌呤抑制剂，DNA合成合成 T细胞增值细胞增值布地奈德布地奈德 3mg，3次次/日日 皮质激素类，皮质激素类，(Budes

8、onide) 但肝脏首过效应高，副作用小但肝脏首过效应高，副作用小胆汁淤积性肝病胆汁淤积性肝病肝细胞肝细胞胆管妊娠肝内妊娠肝内 胆汁淤积胆汁淤积 (ICP)原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 (PBC)原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 (PSC)Be 07-06胆汁胆汁Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary CirrhosisPBC的治疗的治疗 药物药物皮质激素（皮质激素（cort

9、icosteroids)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素环孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素秋水仙素 (cochicine)马洛替脂马洛替脂 （malotilate)沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA) 布地奈德布地奈德 (budesonide) 疗效疗效可能可能很小很小无无无无研究中研究中很小很小无无无无肯定肯定有待深入有待深入 副作用副作用 000 Schiffs Disease of the Liver, 8th ed, 1999

10、:684UDCA（优思弗）（优思弗）UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占的一部分，约占1。UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石最初用于治疗胆固醇性胆结石对对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等化学合成制剂和生物提取制剂化学合成制剂和生物提取制剂Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31:1005101UDCA（优思弗）作用机理（优思

11、弗）作用机理减轻内源性胆盐毒性减轻内源性胆盐毒性v稳定肝细胞膜稳定肝细胞膜v降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏v利胆作用利胆作用v抑制肠道内源性胆盐的重吸收抑制肠道内源性胆盐的重吸收v抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁v通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体，抗细胞凋亡保护线粒体，抗细胞凋亡v减轻线粒体膜通透性改变减轻线粒体膜通透性改变v阻止阻止Bax移位移位UDCA（优思弗）作用机理（优思弗）作用机理免疫调节作用免疫调节作用v影响肝脏影响肝脏HLA表达表达v抑制抑制B细胞，降低免疫球蛋白细胞，降低

12、免疫球蛋白v抑制抑制Th2细胞产生细胞产生IL-1，IL-6等等v抑制抑制Th1细胞产生细胞产生IL-2等，降低等，降低CTL活化活化v抑制抑制 -IFN产生产生影响细胞内信号传导影响细胞内信号传导vUCDA及其结合物是有效的肝细胞内及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤v影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用外渗作用荟萃分析评价荟萃分析评价UDCA治疗价值治疗价值7个个RCT临床研究，其中临床研究，其中6个有随访。共个有随访。共1038例病人纳入评价例病人纳入评价结论

13、：结论：vUDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，乏力等无明显效果乏力等无明显效果vUDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例（能够控制病情进展，尤其是早期病例（I和和II期）。期）。vUDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538UDCA长期治疗长期治疗PBC研究研究192例，应用例，应用UDCA 15mg/kg/日，平均治日，平均治疗疗6.8年。年。结果：结果：v治疗有应答的患者（治疗治疗有应答的患者（治疗1年时，年时，

14、ALP水平水平下降超过基线的下降超过基线的40%），生存率和同地区非），生存率和同地区非PBC人群相当。人群相当。结论：结论：UDCA治疗有效，尤其是早期患治疗有效，尤其是早期患者可获得更好效果者可获得更好效果PARS A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715720UDCA治疗治疗PBC随访研究随访研究10年年不需要肝移植生存率不需要肝移植生存率297例例PBC应用应用UDCA治疗，平均治疗，平均68个月个月随访随访10年年结论：结论：v在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬化者，其生存率明显提高。化者，其生存率明显提

15、高。ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050UDCA治疗治疗PBC随访研究随访研究10年年不需要肝移植生存率不需要肝移植生存率ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050a 正常胆红素水平正常胆红素水平 (n=196)b 胆红素升高胆红素升高 (n=84)(p 0.0001).a 白蛋白正常白蛋白正常 (n=239)b 白蛋白降低白蛋白降低 (n=41)(p = 0.0002).UDCA 单一治疗单一治疗(n = 24)UDCA + 布地奈德布地奈德(n =

16、26)ALP% 治疗前水平Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918月UDCA 和布地奈德联合治疗和布地奈德联合治疗PBCRautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747-22-25-34-10207060-200204080-40分期分期 纤维化纤维化 炎症炎症UDCAUDCA +布地奈德布地奈德改善改善 %加重加重 (n = 41/36)- 3年后肝脏组织学年后肝脏组织学 -UDCA 和布地奈德联合治疗和布地奈德联合治疗PBC 原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎Primary Sclerosing

17、Cholangitis (PSC)PSC治疗治疗大剂量大剂量UDCA ：2030mg/kg/日日激素的治疗效果不佳激素的治疗效果不佳内镜或介入治疗：扩张或支架内镜或介入治疗：扩张或支架肝移植肝移植重叠综合症重叠综合症 （Overlap Syndromes）AutoimmunehepatitisAutoimmunecholangitisChronic HepatitisPBCPSCCryptogenic hepatitis28%13%10%11%1020%U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99AIH / PBC重叠综合征重叠综

18、合征 PBC1) ALP大于正常大于正常2倍或倍或 GGT大于正常大于正常5倍倍2) AMA阳性阳性3) 肝活检明显的胆管损害肝活检明显的胆管损害 AIH 1) ALT大于正常大于正常5倍倍2) 血清血清IgG增高增高2倍或抗倍或抗SMA阳性阳性3) 肝活检显示中重度的汇管区或肝活检显示中重度的汇管区或 界面淋巴细胞性碎界面淋巴细胞性碎屑屑坏死坏死Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301.AIH / PBC重叠综合征重叠综合征免疫抑制剂和细胞毒药物免疫抑制剂和细胞毒药物v强的松：强的松：4060mg/日日v硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：50100mg/日日v布德松奈：布德松奈：3mg，2/dv骁悉骁悉(霉酚酸酯，霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：12g/dv环孢霉素环孢霉素(Cyclosporine）：）： 56mg/kg/dv6-硫基嘌呤：硫基嘌呤：1.5mg/kg/dv氨甲喋呤（氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/weekUDCA (优思弗优思弗)：15mg/kg/d自身免疫性胆管炎自身免疫性胆管炎Autoim