药物合成反应第二章烃化反应

1、第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction A AlkylationRCH2COC2H5O被烃化物+烃化剂产物SOOHOOHSOOROORSOOArOROC-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因ROH+B+R XR-O-R+HROROROH+R XR-O-R+HXBR-XRX慢+决定反应速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻2RIRBrRClRFR

2、IRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）当 X 相 同 时ii）卤 代 丙 烯 , 卤 苄 卤 代 烷 卤 芳 烃 A rXC lN O2O EtN O2+E tO HN aO H非 那 西 丁 中 间 体当 卤 代 烃 为 叔 卤 代 烃 时 ， 不 能 在 强 碱 下 反 应 ，易 消 除 H X ， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。CC H3C H3C H3+C H3-CC H2C H3BCH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可

3、先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制备：A: (CH3)3CX+C2H5OHCH-BrPhPhCH-OHPhPhNa

4、CH2CH2NMe2ClCH2CH2NM2.HClCH-OCH2CH2NMe2PhPh+二甲 苯NaOH/二甲 苯苯 海拉明 （Diphenhydramine)CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强 伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属于SN1反应。例如-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 离 去 基 团SOOOROR1 2CH3OH

5、+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备 方法 :2CH3OHNaClH2ONaOHSO2ClCH3SO3CH3CH3+,：O注意事项： 酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或碱会分解 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH +(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH +NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯防止水解CHHCRHOROHROCH2CH2OH+CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH

6、-CH2OH+CH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OROHHCH3CH-CH2OR OHH+H+HORHC-O键 先从取代较多的 碳原子 一 边部分裂 解亲 核试 剂 优 先与 取代较多的 环碳原子 结 合HORH在 过渡 态，键 的 断裂 优 于 键的 形成，环碳原子 上带部分正 电荷-H+R-CH-CH2OR-CH-CHORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ROROHPh-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3O

7、H+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品H2CCH2OnSnCl4H2O少量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2OR-OH + CH2=CH-R烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基CO

8、-CN-COOR-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%OHHOCH2=CHCNZnCl2H+水 解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH环 合CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇HOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%OHCONH2EtBr/NaOHHOOH+CH2=CH-CN(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应OHH3COCHOMe2SO4NaOHOEtCONH2HOOCH2CH2CNH3COMeOCHOOH+Et2OH2CNNOCH3OHCOO

9、HOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过量CH2N2N C NPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100OOHOHOOHOOHOH3COOCH32CH2N2RTCOOMeOHOCH3OHCOOMeOHOHOHCH3ICOOMeOHOCH2PhOH氯 苄 保 护 羟 基PhCH2Cl/K2CO3分 子 内 氢 键 在 较 温 和 条 件 下 不 易 被 破 坏OHOROHRKOH ( s )bmimPF6+RX+NHNRKOH ( s )bmimPF6+ RX(90%)Earle, M. J.; McCormae, P. B.; Seddon, K

10、. R. Chem. Commun., 1998, 2097.第二节第二节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应与卤代烃反应机理：与卤代烃反应机理：Cl+2NH3NH2NH4Cl+理论上 1:2 (实际1:56)a) 物料配比影响因素：影响因素： RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NXb) 溶剂水 醇 苯 甲 苯 环 己 烷 DMFNH4Cl NH4NO3 NH4AcR相 同 时 RIRBrRClRF一般RBr、 RCl加 入 NaI发 生 分 子 的 卤 素

11、置 换c)RXNH3(过量)+RXRNH2CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RNH2封 管加 热NONHRNHCCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHCl H2OH2NCH2CH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15BrC7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O+PhCH2NH2PhCH2NSO2CF3氯 霉 素 中 间 体 的 合 成 书

12、 上 72页O2NCOCH2BrO2NCOCH2N4(CH2)6.BrO2NCOCH2NH3Cl(CH2)6N4,C6H5ClC2H5OH,HCl3338,1h3335,1h+-+-5). 5). 卤代烃还可以与氨基钠反应得伯胺，有少量卤代烃还可以与氨基钠反应得伯胺，有少量副产物烯，来自卤代烃的消除，但很易除去。副产物烯，来自卤代烃的消除，但很易除去。Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl金 属 复 氢 化 合 物 LiAlH4 NaBH4HCOOH常 用H2/Ni 脂肪酮类与氨以脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小

13、有关。产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关。 芳香烷基酮及二芳基酮按上述条件还原烃化芳香烷基酮及二芳基酮按上述条件还原烃化，收率较低。，收率较低。NH3+PhCHOH2/Raney NiPhCH2NH2+(PhCH2)2NHC2H5OHCOCH3+NH3HCOOHC-CH3NH2 用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。该部分内容将在第七章还原反应中做进一步的讨论。NH2+n-BuBrLiN-Br-n2+ LiBr4）还原烃化）还原烃化NHCONH2HCHO/CH3OHNi/H2NCH3COH2NNH2

14、CH3CHONCHCH3H2 / Raney NiNHCH2CH32.芳香胺的芳香胺的N-芳烃化芳烃化Ullmann 反应CF3NH2+COOHClK2CO3 / CuHClPH 4F3CNHHOOC3杂环胺的N烃化Hinsberg制备仲胺1、文献检索Synthesis,2004,208-202,了解N-烷基化的新方法2、了解多肽合成中的胺基保护方法 药物合成基础药物合成基础 第二章第二章 烃化反应烃化反应 2.3 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应2.3.1 Friedel-Crafts反应反应 Page 80Friedel-Crafts反应：反应：1877年发现，在三氯化铝催化下，卤年发

15、现，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰基。分为基。分为Friedel-Crafts烃化和酰化反应两种烃化和酰化反应两种引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基催化剂：催化剂：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、 TiCl4、HF、H2SO4、P2O5 烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳 醛、芳香羧酸、芳香杂环醛、芳香羧酸、芳香

16、杂环(如呋喃、噻吩如呋喃、噻吩) Friedel-Crafts烃化反应烃化反应: 芳烃的烃化芳烃的烃化重点掌握重点掌握!RX+ArHAlCl3Ar-RCCl4, AlCl310-30o, 3hClClH2OO80%ClC6H6/AlCl325o, 4h95%CHCHCOOHCHH2CCOOH.1 Friedel-Crafts 烃化反应机理烃化反应机理碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子来自卤代烃与碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物酸的络合物 质子化的醇质子化的醇 质子化的烯质子化的烯 .C+ C+ 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进

17、攻CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+ AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl3 ClZnCl2(弱催化剂)+CH3Cl+H3CAlCl3(强催化剂)+FBrAlCl3最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3作催化剂作催化剂卤代烃及烯只需用催化量的卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇则要用较大量催化，而醇则要用较大量催化剂，因为醇与催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：能发生反应：C2H5OH AlCl3 C2H5OH AlCl3C2H5OH AlCl3

18、C2H5OAlCl2HCl C2H5OAlCl2 C2H5Cl AlOClC2H5OH AlCl3 C2H5Cl+ AlOCl+HCl思考题：思考题：1. 为什么为什么AlCl3催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃和烯与芳香环催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃和烯与芳香环反应所用催化剂的要多得多？反应所用催化剂的要多得多？2. 为什么为什么Lewis酸如酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺类化合等催化烷氧基化合物或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？物时催化剂常常活性很低或失去活性？可被 烃 化OCH3NO2因 为NH2+AlCl3NH2 AlCl3烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与烷氧

19、基或芳胺的氧或氮原子可与Lewis 酸酸 催化剂催化剂 络络合而中毒，故这类化合物很少用合而中毒，故这类化合物很少用Lewis 酸催化酸催化烃化。烃化。烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响，烃基结构的基团大，引入的烃基团就小，烃基结构的基团大，引入的烃基团就小，即位阻越大，引入的基团数就越小。即位阻越大，引入的基团数就越小。EtEtEtEtEtEti-Pri-Pri-Pri-Prt-But-Bu六个四个二个OMeNO2i-PrOH/HFOMeNO284HF起什么作用？起什么作用？为什么不用为什么不用Lewis酸？酸？(3). 催化剂的影响催化剂的

20、影响a 活 性 顺 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根 据 RX种 类 ,ArH结 构 ,选 择 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%b 最 常 用 ,但 并 不 是 万 能 的 ,不 能 用 于 Ph-OH烃 化ArOH+AlCl3+HClArOAlCl2c 烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2(CH3)3CCl,AlCl3C(CH3)3C(CH3)3(70%)CH2CNCHCNBrCNC6H6

21、/AlCl3Br2无水 当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂；既作反应物又作溶剂； 当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化碳、当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。石油醚、四氯化碳中进行。 对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。苯以至苯中进行。但不能在醇中进行但不能在醇中进行4. 烃基的异构化烃基的异构化5. 烃基的定位烃基的定位一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。+OH80% H2SO4 (5 mol)70

22、o+IAlCl3 (0.3 mol)80-100o5 mol75%0.4 mol0.4 molH3CC H3C H3C H3C H3H3CC H3C l/A lCl30C H3Cl/A lC l3100重 排+AlCl3 (0.15 mol)80o, 18 h+1.8 mol0.5 mol30%温和条件得到温和条件得到 位位结构，高温得到结构，高温得到 位位结构结构苯与正丙烯、异丙醇或正丙醇在亚硫酸中得到同一苯与正丙烯、异丙醇或正丙醇在亚硫酸中得到同一产物，为什么？产物，为什么？苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化+CH2

23、Cl2AlCl3PhCH2PhHCHOCHCl3Ph3CHCCl4Ph3CCl为什么只有三个氯原子反应？OPhCH2CH2PhClCH2CH2Cl5). 多于多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。Friedel-Crafts 烷基反应的特点：烷基反应的特点：1). 反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌可得单烷化产物。可得单烷化产物。2). 反应是

24、可逆的。反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。制，则常得到更为稳定的间位产物。3). 含强吸电子基的芳环含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃或称钝化的芳烃)，不发生，不发生Friedel-Crafts反应。反应。强吸电子基团如强吸电子基团如NO2、SO3H、CN、NH(R)3+ 或与环直接相连或与环直接相连的羰基的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等包括醛、酮、酯羧酸等)化合物化合物4).

25、 具有具有NHR、NR2、NH2 (有时有时OR基基)等活化基的芳环，由于等活化基的芳环，由于催化剂催化剂(Lewis酸，酸，AlCl3等等)常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使反应进行，反而使 Friedel-Crafts反应更难进行。反应更难进行。CH3Cl/AlCl36O+CHCH COOHAlCl380 2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4CH2CH2OHCH=CH2KOH 140CHCH2COOHC-ClC-OHNH3 (l)NaNH2NaRX /

26、NH3 (l)R + NaXNH3 / NaNH2 (l)RNaRX /NH3 (l)RRa).RX的活性的活性: IBrClF，随烃基大小的增加而减少；，随烃基大小的增加而减少；b). 只有伯卤代烃无只有伯卤代烃无 -位侧链时才发生反应得产物位侧链时才发生反应得产物c). 仲仲/叔卤代烃叔卤代烃/伯卤代烃伯卤代烃 -位含侧链时与炔盐反应得烯烃位含侧链时与炔盐反应得烯烃,1-炔烃很少炔烃很少d). 芳卤代烃活性低芳卤代烃活性低,不起反应不起反应乙炔基末端炔烃在碱的催化下，可形成碳负离子，作为乙炔基末端炔烃在碱的催化下，可形成碳负离子，作为亲核试剂与羰基进行加成，生成炔醇亲核试剂与羰基进行加成，

27、生成炔醇O+NaC CHH2OOHC CH烃化后得到碳碳三键和羟基两种官能团，可接着进行多种反应烃化后得到碳碳三键和羟基两种官能团，可接着进行多种反应RC CH+CH2OKOHRC C CH2OHHC CH+CH2OKOHHC C CH2OH压 力C C CH2OHHOH2CRC CH+CH3COCH3KOHRC C CCH3CH3OHHC CH+CH3COCH3HC C CCH3CH3OHKOHC C CCH3CH3OHCCH3CH3HORC CH2CuCl, NH3, MeOH空气RC CCRCH3C CCH3OHC C Cu+1/2 O2H3C CCH3OHC CCH3CCH3OHCC2

28、H3C CCH3OHC C Cu O2H3C CCH3OHC C Cu+H3C CCH3OHC CCu+炔化亚铜的偶联反应炔化亚铜的偶联反应炔化亚铜虽然有爆炸性，但在反应中使用并没有危险。炔化亚铜虽然有爆炸性，但在反应中使用并没有危险。这类化合物用空气或者这类化合物用空气或者K3Fe(CN)6等试剂氧化，可以偶联等试剂氧化，可以偶联成具有两个炔基的长链化合物：成具有两个炔基的长链化合物：一般认为该反应为自由基历程：一般认为该反应为自由基历程：2.3.3 烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的C烃化烃化烯丙位、苄位烯丙位、苄位CH在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳负离

29、子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行负离子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行C烃化反应烃化反应NCH3PhLi/Et2ONCH2LiMe2CHBrNCH2CHMe292%CH2NaNH2CHNan-BuBrCH-Bu-n97%1). n-BuLi/TMEDA/C6H142).CH2Br, -40oH产率：421：4HHTMEDA Me2NCH2CH2NMe2N,N,N,N-Tetramethylethylenediamine2.3.4 羰基化合物羰基化合物 位的位的C烃化烃化羰基化合物在羰基化合物在 位碳原子上引入烃基，这增长碳链的重要方法。位碳原子上引入烃基，这增长碳链的重要方法。 醛酮羰基旁碳

30、上的氢，一般称为醛酮羰基旁碳上的氢，一般称为 活泼氢，在碱的作用下，失活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：CHCO:BC COH:BC C O 因此因此 碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇负碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇负离子，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这离子，因此在

31、不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这里只涉及碳的反应，后面我们会涉及碳上的酰化反应里只涉及碳的反应，后面我们会涉及碳上的酰化反应(第三章第三章)，这里我们讲碳上的烃化反应。这里我们讲碳上的烃化反应。(烯醇式烯醇式)1 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-酰化酰化(亚甲基旁有两个吸电子基团亚甲基旁有两个吸电子基团) 二酮、 羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与卤代烃反应，发生C烃化反应RCOCH2CORRCOCH2COORRCOCHCORRCH2(COOR)2CNCH2CNCNCH2COORRCOCHCOORRCH(COOR)2RCNCHCNRCNCHCOORR

32、NaOEtRXNH4Cl-H2ORCHCOR脱RCO-(R COR SO2R CN COOR SOR Ph影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：1). 被烃化剂结构的影响被烃化剂结构的影响亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强，越易于形成碳负亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强，越易于形成碳负离子，烃化反应越易于发生离子，烃化反应越易于发生1 活泼亚甲基化合物的C-烃化 影响因素：影响因素： （2 2）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于

33、烃化的活如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化；或金属钠，生成烯醇盐再烃化；极性非质子溶剂如极性非质子溶剂如DMF、DMSO可促进反应进行，但增加可促进反应进行，但增加O烃化副产物烃化副产物t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：3). 烃化剂的影响烃化剂的影响卤代烃：伯卤代烃：伯 仲仲 叔叔 伯卤代烃位阻小，可双烃化伯卤代烃位阻小，可双烃化 卤素：卤素： I Br Cl F 应用二卤化物，可以制备环状化合物应用二卤化物，可以制备

34、环状化合物 4). 引入烃基的顺序影响引入烃基的顺序影响 Page88-89 RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1： 1：1 蒸出生成醇，再 加入CH2CNBr(CH2)4BrNaOHPhCN+8590,4h(85%)CH2CH2OHH3C-NCH2CH2ClSOCl2/C6H6PhCH2CN/NaOH/C6H6H3CPhCNCH2CH2OHH3C-NCH2CH2ClN回流，3h回流，4hCH(COOEt)2CH(COOEt)2COOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOHCOOH2CH2(COOEt)22EtO-Br(CH2)3Br2EtO-I2OH-H+BrBrBrBrEtOOCCO

35、OEtCOOEtEtOOCHOOCCOOH4HCHO+CH3CHONaOHC(CH2OH)4HBrC(CH2Br)42CH2(COOEt)2+EtO-OHH-CO2H2O-+1 活泼亚甲基化合物的C-烃化 HCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaXCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5CH3CH2CH3CH2CH2+2C2H5BrC2H5ONaCC2H5Br+C2H5ONaC2H5OC2H5+NaBr-COCHR-COCXY活性小 于活 泼亚甲基化合物-COCH-C

36、OC-COCRB：R-XB：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX碱: 三苯甲 基钠(锂)Ph3CNa, 丁 基锂NaH、NaNH2二异丙 基氨基锂 (i-Pr)2NLi环己基异 丙基氨基锂NLi(i-Pr)22 醛、酮、腈及羧酸衍生物的醛、酮、腈及羧酸衍生物的 位位C-烃化烃化 (亚甲基旁只有一个吸电子基团亚甲基旁只有一个吸电子基团)对于酮类化合物，情况比较复杂，要得到高产率的对于酮类化合物，情况比较复杂，要得到高产率的C烃化产物，必须仔细控制反应条件，见烃化产物，必须仔细控制反应条件，见 Page 90-91对于醛类化合物，碱催化下易发生羟醛缩合，其烃化反对于醛类化合物，碱催化

37、下易发生羟醛缩合，其烃化反应很少见应很少见对于酯类化合物，需要很强的碱催化，较弱的碱如醇钠将对于酯类化合物，需要很强的碱催化，较弱的碱如醇钠将促进其酯缩合促进其酯缩合 见见 Page 91对于腈类化合物，可用碱对于腈类化合物，可用碱NaNH2催化即可发生烃化反应催化即可发生烃化反应R2CHCCH2ROCH RR2CHCOCHRRB：RXOLiR2CH=C CH3ROR2-CCCH2ROR RXR2CHCABB：H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t. 0.5h或1h+动力 学 控 制 : 28% 72%热 力 学 控制 (酮 略 过 量 ): 94% 6%PhCH

38、2CNNaNH2MeIPhCHCNPhCHCNMe(1)(1)结构结构 (3)性质羰基-C、-C烯胺烃化R2 NCR CR2R2 NCCRR2R2NCCRRRRXCCRRROR+R-XH2ONHNHONNa2CO3 K2CO3 TsOH 时 用 苯 带 水脱水剂：ONHN1)CH2=CHCH2BrOCH2CH=CH22)H2ONHO+CH3+NNCH3CH390%10%ONHO+NORCl-HClNORHNORHHNORH3OORCHONHO+PhCH2BrEt3NCHOCH2Ph利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生相转移催化剂相转移催化剂从

39、上图可以看出；相转移催化剂不断地将从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相从水相运送到有机相，然后又将运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。从有机相运送到水相。RX + Q+CN-反应物反应物Q+X- + RCN产物产物NaX + Q+CN-Q+X- + NaCN相转移催化剂相转移催化剂反应物反应物水相水相有机相有机相*1 定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移催化剂。称为相转移催化剂。相转移催化剂相转移催化剂(PTC)*2 特点：特点： （1）既能溶于水相，又能溶于有机相）既能溶于水相，又能溶于有机相 （2）能与其中一个

40、反应物反应、反应生成的产物能与）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与 另一个反应物反应。另一个反应物反应。常用的相转移催化剂：常用的相转移催化剂： 三乙基苯甲基氯化铵（三乙基苯甲基氯化铵（TEBA） 四正丁基溴化铵四正丁基溴化铵 冠醚冠醚eg 2. *3 相转移催化剂的用处：相转移催化剂的用处：提高产率、降低反应温度、缩短反应时间、提高产率、降低反应温度、缩短反应时间、抑制副反应、改变选择性等抑制副反应、改变选择性等eg 1NaCN + CH3(CH2)7Br(n-C4H9)3(C16H30)N+Br-CH3(CH2)7CN95%+ KMnO4NaOH(4%)CH2Cl2+ KMnO4N

41、aOH(4%) CH2Cl2C6H5CH2N+(C2H5)3Cl-,0oCOHOH50%2.3.5 相转移催化相转移催化 (Phase Transfer Catalysis, PTC) 相转移催化原理相转移催化原理相转移催化作用相转移催化作用：利用催化剂将反应物从一相转移到另一处利用催化剂将反应物从一相转移到另一处使其发生化学反应使其发生化学反应(1) 以季铵盐为相转移催化剂的催化原理以季铵盐为相转移催化剂的催化原理适用于液适用于液-液和固液和固-液液水水相相：Q X+Na CN阴阴离离子子交交换换Q CN+Na XQ CN+R-XR-CNQ X+有有机机相相：季季铵铵盐盐QQ

42、X：阳阳离离子子部部分分X：阴阴离离子子部部分分CH3(CH2)6CH2Cl + NaCN长长时时间间回回流流H2O无无反反应应CH3(CH2)6CH2CN + NaCl1-3%CH3(CH2)15P (Bu-n)3Brreflux, 1.8 h95%以扁挑酸的制备为例：以扁挑酸的制备为例：然后与苯甲醛的碳基加成，再经重排，然后与苯甲醛的碳基加成，再经重排，首先利用相转移催化原理产生首先利用相转移催化原理产生 :CCl2 (以苄基三乙基氯以苄基三乙基氯化铵（化铵（TEBAC）为催化剂制备二氯碳烯）为催化剂制备二氯碳烯)，水解制得扁挑酸水解制得扁挑酸水水相相：Q Cl+Na OH阴阴离离子子交交

43、换换Q OH+Na ClQ OH+CHCl3:CCl2Q Cl+有有机机相相：RCOH:CCl2RHCOCClCl重重排排RHCCOClClOHHRHCCOOHOHNH3 H2OHRHCCOOHNH2NaOH + CHCl3TEBAC相相转转移移催催化化剂剂Synth.Commun.; 1994,24(1),43-46Org.Prep.Proc.Int.; 1996,28,345-347应应用用化化学学，1996，13(3)，4649（2）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理（更适合于固（更适合于固-液体系相转移）液体系相转移） M Nu+阴阴离离子子

44、交交换换+(固固相相)冠冠醚醚(溶溶液液)非非环环多多醚醚冠冠醚醚 (溶溶液液)M NuR-YR-Nu冠冠醚醚 M Y冠冠醚醚(溶溶液液)M Y有有机机相相n-C8H17Cl + KCNn-C8H17CN + KCl18-C-6水水相相或或固固相相水水相相或或固固相相有有机机相相OOOOOOOOOOOOKCN 相转移催化剂相转移催化剂(Phase Transfer Catalysts, PTC)的分类的分类 常用的相转移催化剂分为三类常用的相转移催化剂分为三类: （1）鎓盐类（）鎓盐类（Onium Salts） 季鉮盐季鉮盐(quaternary arsonium salts)适

45、用于液适用于液-液和固液和固-液体系，并且价廉无毒液体系，并且价廉无毒季铵盐季铵盐是最普遍使用的一种相转移催化剂。是最普遍使用的一种相转移催化剂。以以季铵盐季铵盐(quaternary ammonium salts)为代表为代表季鏻盐季鏻盐(quaternary phosphonium salts)包括包括: :等类相转移催化剂等类相转移催化剂通常季铵盐分子中通常季铵盐分子中每个烷基的碳原子数为每个烷基的碳原子数为212个个Q =XX = Cl, Br, I, F, HSO4, OHCH2N(CH2CH3)3Q(C4H9)4N(C8H17)3NCH3见见p94在这类催化剂中，阳离子（在这类催化

46、剂中，阳离子（Q）的体积要适中）的体积要适中若若Q体积太大，就降低在水中的溶解度体积太大，就降低在水中的溶解度, ,若若Q体积太小，它在水中的溶解度会增大，但在有机相中的体积太小，它在水中的溶解度会增大，但在有机相中的溶解度小溶解度小都会影响相转移催化作用都会影响相转移催化作用（2）冠醚类）冠醚类(Crown Ethers) 价格较贵，毒性较高，制备较繁，因而应用受到限制价格较贵，毒性较高，制备较繁，因而应用受到限制 是一种大环多醚化合物，由于其分子结构是一种大环多醚化合物，由于其分子结构构象像皇冠构象像皇冠而得名而得名更适合于固液体系相转移催化反应更适合于固液体系相转移催化反应15冠冠518

47、冠冠6主环所含原子数主环所含原子数主环中氧原子数主环中氧原子数构象像皇冠构象像皇冠（3）非环多醚类）非环多醚类 (Acyclic Polyethers)如聚乙二醇（如聚乙二醇（PEG） 聚乙醇醚聚乙醇醚 杂环聚醚等杂环聚醚等 OOOnH3CCH3OOOn非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子，非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子，价廉无毒。价廉无毒。PEG分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，一般分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，一般分子量为分子量为400600时催化效果较好时催化效果较好 OOOOOO18-C-615-C-6穴穴状状化化合合物物(cryptate

48、)穴穴醚醚NOONOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO二二环环己己基基1 18 8- -冠冠- -6 6苯苯并并1 18 8- -冠冠- -6 6广广泛泛使使用用（4）其他相转化剂）其他相转化剂 a）高聚物固载化催化剂）高聚物固载化催化剂( (三相相转移催化剂三相相转移催化剂) )如将鎓盐等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转如将鎓盐等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转移催化剂。移催化剂。CHnCH2N(CH2CH3)3 Br*CH2*具有易分离，可多次使用等优点具有易分离，可多次使用等优点b）章鱼状分子）章鱼状分子 NNNN(CH2CH2O)4C8H17-n(CH2CH2O)4C

49、8H17-nNn-C8H17(OH2CH2C)4(CH2CH2O)4C8H17-nNn-C8H17(OH2CH2C)4n-C8H17(OH2CH2C)4NNNNNN(CH2OCH2)nCH2OHNNNN(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OHHOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C) 相转移催化常用的溶剂相转移催化常用的溶剂 CHCl3, CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,PhH, PhCH3, CH3CN, CH3COOCH2CH3, THF, DMSO等等 相转移催化的影响因素相转移催化的影响因素 搅拌速度搅拌速度相转移催化剂相