肺腺癌的分类进展ppt课件

1、齐鲁医院病理科齐鲁医院病理科周庚寅周庚寅l 小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLC）l 非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLC） 腺癌腺癌! 依据国际肺癌研究学会依据国际肺癌研究学会(IASCL）,美国胸科学会美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（）和欧洲呼吸学会（ERS ) 建议（肺腺癌的建议（肺腺癌的IASCL/ ATS/ ERS分类）分类） 鳞癌鳞癌 神经内分泌癌神经内分泌癌 仍在讨议中仍在讨议中传统形态学分传统形态学分类类 加强病理诊断、分型与临床相关性加强病理诊断、分型与临床相关性 改变以往单一病理学家分型，由肿瘤、呼吸内科、改变以往单一病理学家分型，由肿瘤、呼吸内科、 胸外、病理、影像和

2、分子生物学等共同制定胸外、病理、影像和分子生物学等共同制定 对病人治疗、预测及预后更有意义对病人治疗、预测及预后更有意义 新分类意义新分类意义腺癌腺癌8140/3腺癌，腺癌，混合性亚型混合性亚型8255/3腺泡性腺癌腺泡性腺癌8550/3乳头状腺癌乳头状腺癌8260/3细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌 (原位癌原位癌3 cm）！）！8250/3非黏液性非黏液性8252/3黏液性黏液性8253/3非黏液和黏液混合性非黏液和黏液混合性8254/3实性腺癌伴有黏液产物实性腺癌伴有黏液产物8230/3胎儿性腺癌胎儿性腺癌8333/3黏液性（黏液性（“胶样胶样”）癌）癌8480/3黏液性囊腺癌黏液性囊腺癌8

3、470/3印戒细胞腺癌印戒细胞腺癌8490/3透明细胞腺癌透明细胞腺癌8310/3 肺癌的肺癌的WHO组织学分类（组织学分类（2004年年）1.1.浸润前病变浸润前病变 非典型腺瘤性增生非典型腺瘤性增生 原位腺癌原位腺癌（3cm3cm原来的原来的BACBAC） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/ /非黏液混合性非黏液混合性2.2.微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm3cm贴壁状贴壁状 为主的肿瘤，浸润灶为主的肿瘤，浸润灶5mm5mm） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/ /非黏液混合性非黏液混合性3.3.浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁状为主贴壁状为主（原来的非黏液性（原来的非黏液性 B

4、ACBAC生长方式，浸润灶生长方式，浸润灶5mm5mm） 腺泡性为主腺泡性为主 乳头状为主乳头状为主 微乳头状为主微乳头状为主 实性为主伴有黏液产物实性为主伴有黏液产物 浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 : : 浸润性黏液腺癌（原来的黏液性浸润性黏液腺癌（原来的黏液性 BACBAC） 胶样型胶样型 胎儿型（低度和高度恶性）胎儿型（低度和高度恶性） 肠型肠型肺腺癌的肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（分类（2011年年）将肺腺癌分列为三类将肺腺癌分列为三类 浸润前病变浸润前病变 微浸润性腺癌微浸润性腺癌 浸润性腺癌浸润性腺癌提出提出原位腺癌（原位腺癌（AIS）和和微浸润性腺癌（微浸润性腺癌（MI

5、A）的新概的新概念念弃用弃用BAC 及及混合型腺癌混合型腺癌诊断术语诊断术语增加增加 贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型腺癌腺癌 取消取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌 强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义床意义 TNM分期中的分期中的T (肿瘤肿瘤)可能有浸润成分的体积可能有浸润成分的体积 523%的腺癌旁见到的腺癌旁见到AAH 分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似（KRAS、EGFR突变，突变， p

6、53+, FHIT+, Wnt 通路表通路表观遗传学改变等）观遗传学改变等） 在在7%的腺癌发现有多个的腺癌发现有多个AAH 新分类将新分类将AAH概念等同于鳞状上皮不典型增生概念等同于鳞状上皮不典型增生体检发现体检发现pGGO 手术病理手术病理AAH AAH：纯：纯GGO (pGGO) 5mm，偶可达偶可达12mm，可，可单个或多个单个或多个生长非常缓慢生长非常缓慢5mm的的pGGN 不不一定需要随访，目一定需要随访，目前还不清楚需要间前还不清楚需要间隔多久做隔多久做CT随访随访AAH薄层薄层CT特征特征 1999/2004WHO提出提出BAC 取消取消BAC诊断名称诊断名称 过去诊断为过去

7、诊断为BAC的肿瘤如下：的肿瘤如下： 纯纯BAC（即（即AIS） 微浸润性腺癌（微浸润性腺癌（MIS） 沿肺泡壁生长为主的腺癌沿肺泡壁生长为主的腺癌 混合型浸润性腺癌混合型浸润性腺癌 浸润性黏液腺癌浸润性黏液腺癌 肿瘤细胞严格地沿着肺泡结构生长肿瘤细胞严格地沿着肺泡结构生长 1、 贴壁状生长贴壁状生长 2、3 cm 3、缺乏间质、血管和胸缺乏间质、血管和胸膜侵犯膜侵犯 肺泡间隔增宽，伴有硬化肺泡间隔增宽，伴有硬化 无乳头或微乳头无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞生长方式，肺泡腔内无瘤细胞 AIS分为分为非粘液性和粘液性非粘液性和粘液性两型，后者极罕见两型，后者极罕见 AIS： pGGN

8、mGGN 2cm，生长慢，生长慢 5mm可疑的可疑的GGN，1次次/年随访年随访 病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展 10mm， 1次次/ 6月月-1年随访年随访 粘液型粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变通常表现为实性或大部分实性病变 以贴壁状生长为主的孤立性病灶（以贴壁状生长为主的孤立性病灶（3cm） 任何一个病灶浸润的最大直径任何一个病灶浸润的最大直径0.5 cm 微浸润病灶判定标准：微浸润病灶判定标准： 1. 非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳 头状、微乳头状头状、微乳头状和和/或实性生长或实性生长 2.

9、 肿瘤细胞浸润肺间质肿瘤细胞浸润肺间质如有淋巴管、血管或胸膜侵犯如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，或有肿瘤性坏死时，不，或有肿瘤性坏死时，不再诊断再诊断MIA，应直接诊断为浸润性癌，应直接诊断为浸润性癌多灶浸润时，以最大一个病灶的直径为准多灶浸润时，以最大一个病灶的直径为准 MIA在影像学表现在影像学表现上不一致。通常表上不一致。通常表现为部分实性结节，现为部分实性结节，即主要为毛玻璃成即主要为毛玻璃成分的中央有一分的中央有一5mm的实性区的实性区 目镜目镜 10 X 22；物镜；物镜 X45.5mm5.5mmTravis认为癌组织破认为癌组织破坏脏层胸膜弹力层坏脏层胸膜弹力层才能视为侵犯脏层才能

10、视为侵犯脏层胸膜，建议胸膜，建议HE切片切片难以评价的时候应难以评价的时候应该做弹力纤维染色该做弹力纤维染色进一步明确进一步明确胸膜侵犯胸膜侵犯 贴壁状为主贴壁状为主（原来的非黏液性（原来的非黏液性BAC生生长方式，浸润灶长方式，浸润灶5mm） 腺泡性为主腺泡性为主 乳头状为主乳头状为主 微乳头状为主微乳头状为主 实性为主伴有黏液产物实性为主伴有黏液产物 浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 不再使用混合性亚型不再使用混合性亚型 原来的非黏液性原来的非黏液性BACBAC主要以沿肺泡壁生长方式，主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径如肿瘤浸润灶最大直径0.5cm0.5cm，诊断为贴壁，诊断为贴壁为

11、主的浸润性腺癌为主的浸润性腺癌 其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌润性腺癌 浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分瘤内其他亚型成分5%5%，也应在病理报告中也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比注明，并报告各亚型所占百分比 取消混合型腺癌的理由取消混合型腺癌的理由 1. 更利于研究各亚型与临床及分子的关系；更利于研究各亚型与临床及分子的关系； 详细的亚型分析有利于对肺内多病灶来源进详细的亚型分析有利于对肺内多病

12、灶来源进行分析行分析 2. 5%的分型分析更有利于对组织亚型的分的分型分析更有利于对组织亚型的分析；对临床有意义的一些亚型如微乳头型、析；对临床有意义的一些亚型如微乳头型、实性型等在以往因量相对较少而被忽视实性型等在以往因量相对较少而被忽视 贴壁状为主的腺癌（贴壁状为主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA）: 肿瘤细胞沿肺泡壁表面生肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长，形态学相似于上述的长，形态学相似于上述的AIS和和MIA，但浸润灶至少，但浸润灶至少一个最大直径一个最大直径0.5cm 浸润的定义同浸润的定义同MIA，即除了贴壁状生长方式外，还，即除了贴壁

13、状生长方式外，还有腺泡状、乳头状、微乳头状和有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式或实性生长方式 如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也应诊断为应诊断为LPA，而不是，而不是MIA LPA仅用于以贴壁状生长为主的仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌非黏液性腺癌，而不能，而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。这不同于用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。这不同于MIA，后者偶尔可以为黏液性，后者偶尔可以为黏液性MIA 贴壁状生长方式可贴壁状生长方式可见于转移性癌见于转移性癌 LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它区分出来作

14、为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好其预后较好。I期期LPA的的5年无复发生存率达年无复发生存率达90%5.5mm 圆形或卵圆形腺样构型圆形或卵圆形腺样构型 腺腔内或瘤细胞内可含有粘液腺腔内或瘤细胞内可含有粘液 常需要与有塌陷的常需要与有塌陷的AIS鉴别：鉴别： 肺泡结构消失肺泡结构消失 有有肌纤维母细胞间质肌纤维母细胞间质 筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一31 肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡腔内维轴心的乳头状结构表面，突

15、向肺泡腔内 不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质 要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺泡腔内的假乳头鉴别泡腔内的假乳头鉴别在在2004年年WHO分类中没有单独列为独立的亚型分类中没有单独列为独立的亚型微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头乳头呈簇状呈簇状生长，生长，中央缺乏纤维血管轴心中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头可附着于。这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体有时可见到砂粒体最近研究显示以微乳头状为主的

16、腺癌具有较强的侵袭最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一样，预后行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一样，预后很差很差35实性为主伴有黏液产物实性为主伴有黏液产物细胞呈多角形，排成实团细胞呈多角形，排成实团状状不见有贴壁状、腺泡、乳不见有贴壁状、腺泡、乳头头及微乳头等形态特征及微乳头等形态特征如如100%为实体型成份，则为实体型成份，则应应做粘液染色，以与低分化做粘液染色，以与低分化鳞鳞癌和大细胞癌相鉴别癌和大细胞癌相鉴别 IASLC/ATS/ERS分类分类 WHO(2004)浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌胶样癌胶样癌 粘液（胶样）粘液（胶样）癌癌胎

17、儿型腺癌胎儿型腺癌 （低度和高度恶性）（低度和高度恶性） 胎儿型腺癌胎儿型腺癌 肠型腺癌肠型腺癌 粘液性囊粘液性囊性癌性癌 印戒细胞印戒细胞癌癌 透明细胞透明细胞腺癌腺癌以前的粘液以前的粘液性性BAC,按按贴壁状贴壁状或浸润性生长程度归入或浸润性生长程度归入 粘液性粘液性AIS 粘液性粘液性MIA 浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌黏液性腺癌黏液性腺癌 粘液性囊腺癌非常罕见，粘液性囊腺癌非常罕见，它它可能可能和和胶样癌胶样癌是是一个谱系一个谱系 影像学或巨检中见到的影像学或巨检中见到的单房或多房单房或多房的的粘液粘液性性腺癌腺癌现现归入胶样癌归入胶样癌 报告中报告中可在胶样癌的诊断后面备注可在胶样癌

18、的诊断后面备注“以前以前的粘液性囊性癌的粘液性囊性癌” 类似类似胚胎的肺小管胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纤毛细胞由富于糖原的、非纤毛细胞组成组成小小管状结构管状结构的的腺腺癌癌 常有特征性常有特征性的的核下空泡核下空泡，腺腔内可见到桑椹样鳞，腺腔内可见到桑椹样鳞状细胞团状细胞团 多数为多数为低级别，预后较好低级别，预后较好；偶尔为；偶尔为高级别高级别 和其他腺癌相比，典型和其他腺癌相比，典型胎儿胎儿型腺癌发生在型腺癌发生在年轻人年轻人少数原发性肺腺癌与少数原发性肺腺癌与结直肠癌类似结直肠癌类似，肺腺癌中肺腺癌中出现出现见肠型见肠型分化，当分化，当这种这种成分超过成分超过肿瘤的肿瘤的50%时，

19、命名为伴时，命名为伴肠型分化肠型分化的的腺癌腺癌肠型肺癌肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，被覆有时为筛孔状，被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核碎片碎片。分化较低时，实性成分。分化较低时，实性成分更多更多 与结直肠腺癌与结直肠腺癌在形态上和免疫在形态上和免疫组织化学组织化学上有相似性上有相似性。与转。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见其他其他原发性肺癌的成分原发性肺癌的成分，如，如贴壁状贴壁状生长生长 肿瘤至少有一种肠型分化的免疫肿

20、瘤至少有一种肠型分化的免疫组化学组化学标标（CDX2/CK20/MUC2）,但但CK7几乎几乎总是阳性和大约超过总是阳性和大约超过半数病人半数病人TTF1阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌 原发性肺腺癌如果组织学图像原发性肺腺癌如果组织学图像相似相似结直肠癌，但缺乏肠型结直肠癌，但缺乏肠型分化的免疫分化的免疫组化组化的表的表型型，最好诊断为，最好诊断为肺腺癌伴肠型形态肺腺癌伴肠型形态，而不而不要要诊断为肺诊断为肺的的肠型腺癌肠型腺癌 透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，这这是一是一种细胞学变异种细胞学变异，而，而不是

21、一个不是一个特殊特殊的组织学类型的组织学类型 它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表明它们有它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表明它们有重要的临床意义重要的临床意义 研究发现实体型腺癌中研究发现实体型腺癌中含含有有10%10%的印戒细胞样成分，的印戒细胞样成分，56%56%病例有病例有EML4-ALKEML4-ALK的融合基因的融合基因 新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异 1组：贴壁状为主组：贴壁状为主 78.5月月 2组：腺泡性为主组：腺泡性为主 67.3月月 3组：乳头状为主组：乳头状为主 48.9月月 微乳头状为主微乳头状为主 44.9

22、月月 实性为主实性为主 58.1月月 三组的三组的OS,DSS和和DFS有显著差异有显著差异 不同类型腺癌的生存差异受辅助化放疗影响，尤不同类型腺癌的生存差异受辅助化放疗影响，尤其实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善其实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善 不同类型腺癌与发生淋巴结转移危险性密切相关不同类型腺癌与发生淋巴结转移危险性密切相关 DOI:10.1200/JCO.2011.37.2185DOI:10.1200/JCO.2011.37.2185 不能反映整个肿瘤的组织学亚型不能反映整个肿瘤的组织学亚型 常难以判断是否存在浸润常难以判断是否存在浸润 肺癌组织学具有显著异质性肺癌组织学具有显

23、著异质性 “AISAIS”和和“MIAMIA”不能用于小活检和细胞学标不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断小活检或细胞学做出诊断 新要求需要借助于免疫组织化学（新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1TTF-1、p63p63等）尽可能等）尽可能将将NSCLCNSCLC区分为区分为倾向腺癌倾向腺癌和和倾向鳞状细胞癌倾向鳞状细胞癌，以提供药物治，以提供药物治疗的选择疗的选择 肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexedpemetrexed）和抗）和抗血管内皮生成药物

24、贝伐珠单抗（血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumabbevacizumab）治疗有效）治疗有效 鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血治疗可引起威胁生命的大出血分化差的鳞癌分化差的鳞癌p63分化差的腺癌分化差的腺癌TTF1CK7P63CK5/6TTF-1 NSCLC，倾向于腺癌，倾向于腺癌 TTT-1+、p63- TTT-1+、p63+（相同肿瘤细胞）（相同肿瘤细胞） TTF-1-、CK7+、p63- TTF-1-、CK7+、p63+ （相同肿瘤细胞）（相同肿瘤细胞） NSCLC，倾向于鳞癌，倾向

25、于鳞癌 TTT-1-、p63+ TTT-1-/+、p63+ （相同肿瘤细胞）（相同肿瘤细胞） TTT-1-、 p63-、CK5/6+（除外间皮瘤）（除外间皮瘤）%TTF-1NapsinACK7p63CK5/634E12腺癌腺癌75-8558-88100321889鳞癌鳞癌1-3712.5-26 20-6010080100 Ordonez et,al. Am J Surg Pathol 2012;36:396 Ordonez et,al. Adv Anat Pathol 2012;19:66免疫组织化学染色免疫组织化学染色Napsin 小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一小活检和细胞学

26、标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分子检测（基因突变、扩增和重排等）些做分子检测（基因突变、扩增和重排等） EGFR基因突变最常见于基因突变最常见于外显子外显子21密码子密码子L858R上的上的点突变和外显子点突变和外显子19的框内缺失的框内缺失，有突变患者用酪氨酸，有突变患者用酪氨酸激酶抑制剂（激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼（）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非）或吉非替尼（替尼（gefitinib）治疗，显著获益）治疗，显著获益 EGFR扩增、扩增、KRAS基因突变和基因突变和EML4/ALK基因重排基因重排的检测也对药物反应的预测有一定价值的检测也对药物反应的预测有一定价值 EML

27、4/ALK基因重排基因重排的肺腺癌对克唑替尼（的肺腺癌对克唑替尼（crizotinib）和培美曲塞有较好疗效和培美曲塞有较好疗效EGFR突变肺腺癌的最常见的突变位于外显子突变肺腺癌的最常见的突变位于外显子19的框内缺的框内缺失和外显子失和外显子21密码子密码子L858R上的点突变上的点突变EGFR突变肺腺癌患者多见于突变肺腺癌患者多见于不吸烟不吸烟的的亚裔女性亚裔女性；对；对TKI治疗有效；预后比无治疗有效；预后比无EGFR突变肺腺癌好，即使对常规化突变肺腺癌好，即使对常规化学治疗反应率高学治疗反应率高组织学上，组织学上，EGFR突变肺腺癌以突变肺腺癌以贴壁状生长方式为主贴壁状生长方式为主59

28、60Tyrosine KinaseDomainLigandLigand binding Domain PPP85P100PI 3 KinaseSHCExtracellularGROWTH, DIFFERENTIATION, APOPTOSIS MembraneIntracellularE19 del E746-A750 6B6E21 L858R 43B2 EML4-ALKEML4-ALK重排检测推荐用重排检测推荐用双色分离探针双色分离探针FISHFISH法。法。阳性阈值定为阳性阈值定为5050个细胞中个细胞中15%15%个细胞（个细胞（8 8个个细胞）细胞） 不推荐即时定量不推荐即时定量PCRPCR法法 免疫组织化学法的敏感性和特异性不高。最近免疫组织化学法的敏感性和特异性不高。最近研制的研制的EML4-ALKEML4-ALK特异性单抗（特异性单抗（D5F3D5F3）与）与ALK ALK FISHFISH检测法一致性高，有可能作为替