第十四章代谢调节

1、第十四章第十四章 代谢调节代谢调节生命是靠代谢的正常运转维持的。生命有限的空生命是靠代谢的正常运转维持的。生命有限的空间内同时有那麽多复杂的代谢途径在运转，必间内同时有那麽多复杂的代谢途径在运转，必须有灵巧而严密的调节机制，才能使代谢适应须有灵巧而严密的调节机制，才能使代谢适应外界环境的变化与生物自身生长发育的需要。外界环境的变化与生物自身生长发育的需要。调节失灵便会导致代谢障碍，出现病态甚至危调节失灵便会导致代谢障碍，出现病态甚至危及生命。在漫长的生物进化历程中，机体的结及生命。在漫长的生物进化历程中，机体的结构、代谢和生理功能越来越复杂，代谢调节机构、代谢和生理功能越来越复杂，代谢调节机制

2、也随之更为复杂。制也随之更为复杂。细胞内各种各样的反应都表现出顺序性、细胞内各种各样的反应都表现出顺序性、逻辑性和整合性，因为有一整套自动调逻辑性和整合性，因为有一整套自动调节系统。细胞代谢的自动调节系统包括节系统。细胞代谢的自动调节系统包括底物的供应调节、酶调节、辅助因子调底物的供应调节、酶调节、辅助因子调节、基因表达调节、激素调节、神经系节、基因表达调节、激素调节、神经系统调节等。这些调节互相交叉。统调节等。这些调节互相交叉。重点重点：物质代谢途径的相互联系，酶活性：物质代谢途径的相互联系，酶活性的调节的调节第一节第一节 底物供应的调节底物供应的调节代谢是一个连续反应过程，每一个产代谢是一

3、个连续反应过程，每一个产物都是下一个反应的底物。在一个物都是下一个反应的底物。在一个反应系列中，由于自身反应速度被反应系列中，由于自身反应速度被干扰而导致整个系列的反应速度下干扰而导致整个系列的反应速度下降的反应称为限速步骤。催化这个降的反应称为限速步骤。催化这个为限速步骤反应的酶叫做为限速步骤反应的酶叫做标兵酶标兵酶。O C COOHCH2COOH草酰乙酸草酰乙酸PCH2COSoA (乙酰辅酶乙酰辅酶A)OHCHCOOHCH2COOH苹果酸苹果酸CH2COOHCH2COOH琥珀酸琥珀酸CH2COOHCH2COSCoA琥珀酰琥珀酰CoACOOHCH2COOHCH2O=C-酮酮戊二酸戊二酸COO

4、HCOOHCH2COOHCHHO-C异柠檬酸异柠檬酸COOHCOOHCH2COOHHO-CH2C柠檬酸柠檬酸CO22HCO22HGTPCHHOOCCHCOOH延胡索酸延胡索酸O C COOHCH2COOH三羧酸循环总图2H2H第二节酶在第二节酶在细胞中分布对代谢的调节细胞中分布对代谢的调节细胞的区域化及优点细胞的区域化及优点酶在细胞内有一定的布局和定位。催化不同代酶在细胞内有一定的布局和定位。催化不同代谢途径的酶类，往往分别组成各种多酶体系。谢途径的酶类，往往分别组成各种多酶体系。多酶体系存在于一定的亚细胞结构区域中，多酶体系存在于一定的亚细胞结构区域中，或存在于胞质中，这种现象称为酶的区域化

5、。或存在于胞质中，这种现象称为酶的区域化。功能：浓缩效应，防止干扰，便于调节。功能：浓缩效应，防止干扰，便于调节。多酶体系在细胞中区域化，为酶水平的多酶体系在细胞中区域化，为酶水平的调节创造了有利条件调节创造了有利条件, ,使某些调节因素可使某些调节因素可以专一地影响细胞内某一部分的酶活性，以专一地影响细胞内某一部分的酶活性，而不致影响其它部位酶的活性。而不致影响其它部位酶的活性。此外，酶定位的区域化，使它与底物和此外，酶定位的区域化，使它与底物和辅助在细胞器内一起相对浓缩，利于在辅助在细胞器内一起相对浓缩，利于在细胞局部范围内快速进行各个代谢反应。细胞局部范围内快速进行各个代谢反应。主要代谢

6、途径酶系在细胞内的分布：主要代谢途径酶系在细胞内的分布：胞质胞质：糖酵解，糖原合成，磷酸成糖途径，：糖酵解，糖原合成，磷酸成糖途径，脂肪酸合成，部分蛋白质合成。脂肪酸合成，部分蛋白质合成。线粒体线粒体：脂肪酸：脂肪酸氧化，三羧酸循环，呼吸链，氧化，三羧酸循环，呼吸链，氧化磷酸化。氧化磷酸化。细胞核细胞核：核酸的合成、修饰。：核酸的合成、修饰。内质网内质网：蛋白质合成，磷脂合成。：蛋白质合成，磷脂合成。胞质和线粒体：糖异生，胆固醇合成胞质和线粒体：糖异生，胆固醇合成溶酶体：多种水解酶溶酶体：多种水解酶酶酶定定位位的的区区域域化化线粒体线粒体:丙酮酸氧化丙酮酸氧化;三羧三羧酸循环酸循环; -氧化氧

7、化;呼吸链电呼吸链电子传递子传递;氧化磷酸化氧化磷酸化细胞质细胞质:酵解酵解;磷磷戊糖途径戊糖途径;糖原糖原合成合成;脂肪酸合脂肪酸合成成;细胞核细胞核:核酸合成核酸合成内质网内质网:蛋白质合成蛋白质合成;磷脂合成磷脂合成第三节第三节 酶合成和降解酶合成和降解对代谢对代谢 的调节的调节一、细胞内酶含量的变化对代谢的调节一、细胞内酶含量的变化对代谢的调节二、基因表达对代谢的调节二、基因表达对代谢的调节基因表达有几个水平的调节基因表达有几个水平的调节转录水平转录水平翻译水平翻译水平加工水平加工水平 转录后加工、翻译后加工转录后加工、翻译后加工蛋白质活性调节蛋白质活性调节其中最关键的是，基因表达的控

8、制主要其中最关键的是，基因表达的控制主要发生在转录水平发生在转录水平, ,原核生物尤其如此原核生物尤其如此（一）基因表达的调节（一）基因表达的调节操纵子模型：操纵子模型：19611961年，年，JacobJacob和和MonodMonod提出提出操纵子是基因表达的协调单位，它含有在功操纵子是基因表达的协调单位，它含有在功能上彼此有关的多个能上彼此有关的多个结构基因结构基因及控制部位，及控制部位，控制部位由控制部位由调节基因调节基因、启动子启动子和和操纵基因操纵基因组成。组成。一个操纵子的全部基因排列在一起，其中含一个操纵子的全部基因排列在一起，其中含多个结构基因，转录产物是单个多顺反多个结构基

9、因，转录产物是单个多顺反mRNAmRNA，操纵子的控制部位可受调节基因产操纵子的控制部位可受调节基因产物的调节。物的调节。结构基因编码某种特定蛋白质（酶）合成；操结构基因编码某种特定蛋白质（酶）合成；操纵基因的功能是控制结构基因的表达；启动纵基因的功能是控制结构基因的表达；启动子的功能是启动结构基因的表达。启动子有子的功能是启动结构基因的表达。启动子有两个部位，其中一个是两个部位，其中一个是RNARNA聚合酶结合部位聚合酶结合部位（RNAPBRNAPB），），功能是功能是RNARNA合成时识别特定的合成时识别特定的RNARNA聚合酶；另一个是降解物基因活化蛋白结合聚合酶；另一个是降解物基因活化

10、蛋白结合部位（部位（CAPBCAPB），），功能是与一种称为降解物基功能是与一种称为降解物基因活化蛋白（因活化蛋白（CAPCAP）的蛋白质结合，从而对基的蛋白质结合，从而对基因的表达进行调节。调节基因的功能是编码因的表达进行调节。调节基因的功能是编码合成一种叫阻遏物的蛋白质，这种蛋白质可合成一种叫阻遏物的蛋白质，这种蛋白质可以与操纵基因结合而关闭结构基因。以与操纵基因结合而关闭结构基因。操纵子对基因表达的调节方式有以下几种：操纵子对基因表达的调节方式有以下几种：1.1.阻遏物调节；阻遏物调节；2.2.诱导合成调节；诱导合成调节；3.3.降解物基因活化蛋白对基因的活化；降解物基因活化蛋白对基因的

11、活化；4.4.降解产物阻遏；降解产物阻遏；5.5.组成性合成；组成性合成；6.6.超阻遏突变；超阻遏突变；7.7.尾产物阻遏。尾产物阻遏。酶酶的的诱诱导导和和阻阻遏遏操操纵纵子子模模型型B.有活性阻遏蛋白加诱导剂有活性阻遏蛋白加诱导剂A.有活性阻遏蛋白有活性阻遏蛋白C.无活性阻遏蛋白无活性阻遏蛋白D.无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂操纵基因操纵基因启动基因启动基因调节基因调节基因结构基因结构基因 阻遏蛋白阻遏蛋白(有活性有活性)阻遏蛋白阻挡操纵基因阻遏蛋白阻挡操纵基因结构基因不表达结构基因不表达诱导物诱导物诱导物与阻遏蛋白结合诱导物与阻遏蛋白结合,使阻遏蛋白不能起使阻遏蛋白不能

12、起到阻挡操纵基因的作用到阻挡操纵基因的作用,结构基因可以表达结构基因可以表达酶蛋白酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操纵基因结合阻遏蛋白不能跟操纵基因结合, 结构基因可以表达结构基因可以表达阻遏蛋白阻遏蛋白(无活性无活性)酶蛋白酶蛋白mRNA代谢产物与阻遏蛋白结合代谢产物与阻遏蛋白结合,从而使阻遏蛋从而使阻遏蛋白能够阻挡操纵基因白能够阻挡操纵基因,结构基因不表达结构基因不表达代谢产物代谢产物大大肠肠杆杆菌菌乳乳糖糖操操纵纵子子模模型型调节调节基因基因操纵操纵基因基因乳糖结构基因乳糖结构基因PLacZLacYLacamRNA 阻遏蛋白阻遏蛋白（有活性）（有活性）基基 因因 关关 闭闭启启动动子子ORP

13、LacZLacYLaca调节调节基因基因操纵操纵基因基因乳糖结构基因乳糖结构基因启启动动子子ORmRNAZmRNAYmRNAa 阻遏蛋白阻遏蛋白（无活性）（无活性） 基基 因因 表表达达mRNAA、乳糖操纵子的结构乳糖操纵子的结构B、乳糖酶的诱导乳糖酶的诱导 乳糖乳糖 阻遏蛋白阻遏蛋白（有活性）（有活性）乳糖操纵子的降解物阻遏乳糖操纵子的降解物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基基 因因 表表达达CAP基因基因结构基因结构基因TCGP(CAP)OCAP结结合部位合部位 RNA聚合酶聚合酶TcAMP -CAPP葡萄糖葡萄糖分解代分解代谢产物谢产物腺苷酸腺苷酸环化

14、酶环化酶磷酸二磷酸二酯酶酯酶ATPcAMP5-AMP抑制抑制激活激活葡萄糖降解物与葡萄糖降解物与cAMP的关系的关系cAMP CGP：降解物基因活化蛋白（降解物基因活化蛋白（catabolic gene activation protein） CAP：环腺苷酸受体蛋白（环腺苷酸受体蛋白（cycilic AMP receptor protein）降低降低cAMP浓度浓度使使CAP呈失活状态呈失活状态大肠杆菌色氨酸操纵子的衰减作用的可能机制大肠杆菌色氨酸操纵子的衰减作用的可能机制Trp密码子密码子111232233444核糖体核糖体核糖体核糖体转录继续转录继续转录终止转录终止C.高浓度色氨酸使核高

15、浓度色氨酸使核糖体到达糖体到达2部位，部位， 3与与4 碱基配对，转录碱基配对，转录终止。终止。A.游离游离mRNA中中1与与2以及以及3与与4碱基配对。碱基配对。B.低浓度色氨酸使核低浓度色氨酸使核糖体停留在糖体停留在1部位，部位，转录得以完成。转录得以完成。乳糖操纵子对基因表达的调节动画乳糖操纵子对基因表达的调节动画（二）翻译水平的调节（二）翻译水平的调节1.1.mRNAmRNA的差异对翻译的调节的差异对翻译的调节2.2.反义反义RNARNA的调节的调节三、酶降解的调节三、酶降解的调节第四节第四节 酶活性的调节酶活性的调节一、酶原激活对代谢的调节一、酶原激活对代谢的调节二、变构酶对代谢的调

16、节二、变构酶对代谢的调节（一）变构酶的性质（一）变构酶的性质（二）变构酶调节酶活性的方式（二）变构酶调节酶活性的方式前馈和反馈调节前馈和反馈调节前馈调节前馈调节：底物对酶活性的调节，一般是：底物对酶活性的调节，一般是前馈激活，但也可能是前馈抑制。当底前馈激活，但也可能是前馈抑制。当底物浓度过高时可避免该代谢途径的过分物浓度过高时可避免该代谢途径的过分拥挤和产物的大量合成，如高浓度的乙拥挤和产物的大量合成，如高浓度的乙酰酰CoACoA是乙酰是乙酰CoACoA羧化酶的别构抑制剂，羧化酶的别构抑制剂，可避免丙二酸单酰可避免丙二酸单酰CoACoA大量合成。大量合成。反馈调节反馈调节：产物对酶活性的调节

17、，一般是：产物对酶活性的调节，一般是反馈抑制，但也有反馈激活。反馈抑制，但也有反馈激活。酶活性的前馈和反馈调节酶活性的前馈和反馈调节 前馈（前馈（feedforward ）和反馈（和反馈（feedback ）是来自是来自电子工程学的术语，前者的意思是电子工程学的术语，前者的意思是“输入对输出的影输入对输出的影响响”，后者的意思是，后者的意思是“输出对输入的影响输出对输入的影响”，这里分别，这里分别借用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用。这借用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用。这种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通过酶的

18、变构效应来实现的。通过酶的变构效应来实现的。S0SnS2S1E0E1En-1或或+或或+反馈反馈前馈前馈反馈调节中酶活性调节的机制反馈调节中酶活性调节的机制代谢物代谢物别别构构中中心心活性活性中心中心1.1.前馈激活前馈激活调节调节如在糖酵解中，如在糖酵解中，1.61.6二磷酸果糖，可提二磷酸果糖，可提高后面丙酮酸激酶的活性，加速磷酸烯高后面丙酮酸激酶的活性，加速磷酸烯醇式丙酮酸转变为丙酮酸。醇式丙酮酸转变为丙酮酸。如当丙酮酸不能经乙酰如当丙酮酸不能经乙酰CoACoA进入进入TCATCA时，丙时，丙酮酸积累，磷酸烯醇式丙酮酸转化成草酮酸积累，磷酸烯醇式丙酮酸转化成草酰乙酸，后者可合成酰乙酸，后

19、者可合成a.aa.a和嘧啶核苷酸。和嘧啶核苷酸。合成出的嘧啶核苷酸，反馈激活磷酸烯合成出的嘧啶核苷酸，反馈激活磷酸烯醇丙酮酸羧化酶，促进草酰乙酸合成，醇丙酮酸羧化酶，促进草酰乙酸合成，保证保证TCATCA对草酰乙酸的需要。对草酰乙酸的需要。 6-6-磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活作用磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原糖原糖原 合成酶合成酶ATP ADP UTP UDPG 2.2.反馈抑制调节反馈抑制调节反馈抑制有两类：单价反馈抑制和二（多）反馈抑制有两类：单价反馈抑制和二（多）价反馈抑制价反馈抑制当序列终产物浓度积累过多时，会抑制初当序列终产物浓度积累过

20、多时，会抑制初始反应的酶活性，使整个体系反应速度始反应的酶活性，使整个体系反应速度降低。降低。b. b. 顺序反馈抑制顺序反馈抑制c. c. 协同反馈抑制协同反馈抑制d. d. 累积反馈抑制累积反馈抑制氨基酸合成的反馈调控氨基酸合成的反馈调控反硝化作用反硝化作用氧化亚氮氧化亚氮氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸分支酸分支酸脱氧庚酮糖酸脱氧庚酮糖酸-7-磷酸磷酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸天冬氨酰磷酸赤藓糖赤藓糖-4-磷酸磷酸脱氢奎尼酸脱氢奎尼酸莽草酸莽草酸谷氨酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 预苯酸预苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸酮丁酸GlyAla

21、谷氨酰胺合酶谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛天冬氨酰半醛高丝氨酸高丝氨酸氨基苯甲酸氨基苯甲酸三、同工酶反馈抑制对代谢的调节三、同工酶反馈抑制对代谢的调节四、酶的四、酶的共价修饰和共价修饰和级联系统调节级联系统调节酶分子中的某些基团，在其它酶的催化下，可酶分子中的某些基团，在其它酶的催化下，可以共价结合或脱去，引起酶分子构象的改变，以共价结合或脱去，引起酶分子构象的改变，使其活性得到调节，这种方式称为使其活性得到调节，这种方式称为酶的共价酶的共价修饰（修饰（Covalent moldification Covalent moldification ）。目前已知有目前已知有六种修饰方式六种修饰方式：磷酸化

22、：磷酸化/ /去磷酸化，去磷酸化，乙酰化乙酰化/ /去乙酰化，腺苷酰化去乙酰化，腺苷酰化/ /去腺苷酰化，去腺苷酰化，尿苷酰化尿苷酰化/ /去尿苷酰化，甲基化去尿苷酰化，甲基化/ /去甲基化，去甲基化，氧化（氧化（S-SS-S）/ /还原还原(2(2SH)SH)。糖原磷酸化酶的共价修饰糖原磷酸化酶的共价修饰激酶激酶ATPADP磷酸化酶磷酸化酶 b（无活性）（无活性）磷酸化酶磷酸化酶a P（有活性）（有活性）磷酸酯酶磷酸酯酶-OHH2OP糖原合成酶和糖原磷酸化酶的调控：糖原合成酶和糖原磷酸化酶的调控：糖原的分解和合糖原的分解和合成都是根据肌体的需要由一系列的调控机制进行调控，其限速酶成都是根据肌

23、体的需要由一系列的调控机制进行调控，其限速酶分别为糖原分别为糖原磷酸化酶磷酸化酶和和糖原合成酶糖原合成酶。它们的活性是受磷酸化或去。它们的活性是受磷酸化或去磷酸化的共价修饰的调节及变构效应的调节。二种酶磷酸化及去磷酸化的共价修饰的调节及变构效应的调节。二种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。磷酸化的方式相似，但其效果相反。糖原合成酶糖原合成酶 a ( 有活性有活性)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 b ( 无活性无活性)OHOHATPADPH2OPi糖原合成酶糖原合成酶 b ( 无活性无活性)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a ( 有活性有活性)PP酶酶级级联联系系统统调调控控示示意意图图肾上腺素或

24、肾上腺素或胰高血糖素胰高血糖素1、腺苷酸环化腺苷酸环化酶（无活性）酶（无活性）腺苷酸环化酶（活性）腺苷酸环化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶蛋白激酶（无活性）（无活性）蛋白激酶（活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶、磷酸化酶激酶（无活性）（无活性）磷酸化酶激酶（活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶、磷酸化酶 b（无活性）无活性）磷酸化酶磷酸化酶 a（活性）活性）6、糖原、糖原6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖血液血液肾上腺素或肾上腺素或胰高血糖素胰高血糖素132 102 104 106 108葡萄糖葡萄糖ATP ADPATP ADP456级联系统调控意义级联系统调控意义：由于由于酶的共价修饰酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少量信号分子反应是酶促反应，只要有少量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这种酶（如激素）存在，即可通过加速这种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学促反应，而使大量的另一种酶发生化学修饰，从而获得放大效应。这种调节方修饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、效率极高。式快速、效率极高。cAMP激活蛋白激活蛋白激酶的作用机理激酶的作用机理第五节第五节 辅助因子的