脂肪肝与动脉粥样硬化

1、脂肪肝的基本概念脂肪肝的基本概念l在发达国家和地区脂肪肝呈高流行状态l与内脏性肥胖和代谢综合征关系密切l健康体检人群肝功能异常的首要原因l富裕地区慢性肝病的最常见的病因l促进其他肝病进展并影响抗病毒治疗的反应l隐源性肝硬化的重要前期病变l隐源性肝硬化肝移植后脂肪肝复发率高l脂肪肝作为供肝移植后易发生原发性肝无功能l脂肪性肝病（fatty liver disease) 是一种病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性大泡性脂肪变为主的临床综合征。lFLD由遗传-环境-代谢应激相关因素所致，分酒精性和非酒精性脂肪性肝病两大类。l脂肪肝时肝细胞内蓄积脂质的种类很多，但以中性脂肪-TG增多为主。l丙型肝炎、Wi

2、lson病、自身免疫性肝病等所致肝细胞脂肪变以及类脂质沉积病一般不列入FLD的范畴。l非酒精性脂肪性肝病，是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。lNAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。l根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与IR和遗传易感性有关，后者则由药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素所致。l当前NAFLD的发病率不断增高，并从营养不良性向热量过剩性脂肪肝转变，药物及中毒性脂肪肝仅占5%。l大多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表现，至今仍有20的NAFLD病因不明(隐源性)。lALD为欧美肝病相关残疾

3、和死亡的主要病因，近年来有下降趋势。嗜酒者中57.7%有脂肪肝，其中可能有40合并AH。l欧美、日本成人NAFLD检出率1733(平平均均20-25%)， 肥胖及其相关代谢综合征与其高发有关。NASH检出率217(平均平均3%)。l某些特定人群NAFLD和NASH发病率更高 不明原因血清ALT慢性升高者（4290）、肥胖症（66、19）、2型糖尿病（33 45）及高TG血症患者。l29 肝活检证实的NASH（n=144)和16.4% B超证实的NAFLD患者体重、血脂、血糖正常。与遗传易感性、内脏性肥胖、体格性消瘦/代谢性肥胖有关。l方法：方法：抽查257名成人，其中67名对照，66名肥胖，6

4、9名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。l结果：结果：嗜酒组和肥胖组脂肪肝患病率高于对照组，肥胖+嗜酒组脂肪肝高达94.5%。与对照组相比，脂肪肝危险性在嗜酒组增高2.8倍，肥胖组增高4.6倍，并存组增高5.8倍。 在嗜酒组，肥胖使脂肪肝危险性增加2倍；而肥胖组嗜酒仅使脂肪肝危险性增加1.3倍。l结论：结论：肥胖比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。l818名北京市职员：18.3%l4009名上海市职员：12.8%l1050名北京市职工：11.0l1119名南京市干部：10.2%l11372名绍兴市职工：9.58%l3015名杭州市工人：5.2%l4100名大庆油田工人：5.15%l四川10个寺庙和尚：0.2

5、7%l6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%l王辉对1987-1997年182例ALD病因分析显示，ALD在肝病中的比例呈增高趋势（4.2%/1991;17.5%/1995;21.3%/1996)l2001年陕西省西安地区职工饮酒率为35.1% l2000年浙江省18237名居民调查，酒精性肝病4.34% 酒精性脂肪肝为0.94%l2003年上海市4205名成人抽样调查显示，饮酒率为12.33(M22.56%,F1.43%)l研究对象：4009名上海市机关职员，男/女1.8:1,年龄18-81岁。l结果：脂肪肝、眼底动脉硬化和冠心病脂肪肝、眼底

6、动脉硬化和冠心病检出率分别12.9%、10.9%、1.6%。l结果：脂肪肝与年长、男性、肥胖，腰/臀比、血脂、血糖、血压增加，冠心病等16项指标密切相关。l248例，男/女为141/107，平均年龄46岁，1:1配对病例对照研究。l危险因素：肥胖、特别是内脏性肥胖，高血脂、糖尿病、高血压、冠心病、过量饮酒、高脂高蛋白饮食、嗜睡、遗传、服用相关药物等。l保护因素：体育锻炼、有一定工作量、少量饮酒。l单因素分析显示肝炎病毒现症及既往感染与脂肪肝有关，但多元回归分析未能证实病毒性肝炎与脂肪肝的关系。l男147例，女118例，平均年龄49岁。l肥胖(53.2%)、糖尿病(17%)和高脂血症（7.9%)

7、，即NAFLD合计合计78.1%。l酒精性酒精性、 HBV和HCV相关性、药物性及其他原因性脂肪肝分别占占7.2%、6.4%、2.3%、6.0%。0 01010202030304040505060601995199619951996199719981997199819992000199920002001200220012002FLD（）ALT40U/L（）FLD in ALT40U/L（）0 05 51010151520202525199519961995199619971998199719981999200019992000200120022001200230ages（）60ages（） 6

8、0ages（） l年龄性别调整后，上海市成人脂肪肝患病率为17.29%，其中NAFLD占88.78%，而酒精性脂肪肝只占4.53%。l肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。肥胖但无过量饮酒者患脂肪肝的风险是过量饮酒但无肥胖者的3.2倍(95%CI 1.0-10.1)。0510152025303516-20-30-40-50-60- 70-TotalMaleFemaleGroupFatty liver（%） RR（95%CI） Control Alcoholism ObesityControl35/1049(3.34)-Alcoholism3/25(8.00)3.6(1.111.7

9、)-Obesity484/1252(38.66)11.6(8.216.5)3.2(1.0310.1)-Combined 20/35(57.14)17.1(9.132.4)4.8(1.416.6)1.5(0.92.6)Mutual influences of obese and drinking Mutual influences of obese and drinking on the prevalence of fatty liver on the prevalence of fatty liver 脂肪性肝病的自然转归脂肪性肝病的自然转归l局灶性脂肪肝对身体一般并无影响，而弥漫性脂肪肝往往

10、有临床危害。l急性脂肪肝病情重，近期死亡率高；慢性脂肪肝远期预后不良，酒精性比非酒精性预后差。l肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程，但并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展，并影响其对干扰素的治疗效果。l脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同病毒性肝硬化，可导致肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。l方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访19.9年和12.8年。l结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6%)发生肝硬化，而酒精性脂肪肝组有54例（22%）发生肝硬化。l结论：与ALD不同，NAFL为相对良性肝病，很少发生肝硬化。没有NASH就没有肝硬化，而没有肝硬

11、化就无肝病残疾和死亡。lMatteoni 1999等发现，59例NAFL10年内仅3%发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化的概率分别为15%和25%。lFassio 2004 等对106例NAFLD动态肝活检显示，NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/年，约为丙型肝炎的一半。lFarrell 2005 认为，尽管10年内可能有15-25%的NASH并发肝硬化，其中30-40%最终死于肝病，然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10-20%。lDam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不同，单纯性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪变程度与其远期预后无关。l然而，众多研究研究显示NAF

12、LD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人。lNAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁？l方法：132例肝活检证实的NAFLD随访8.3+/-5.4年，98例再次肝活检。l结果：随访中共有48例死亡，其中恶性肿瘤11例，肝硬化9例，冠心病冠心病9例例，其他心脏病2例，感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞、急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各外周血管疾病、血管炎各1例例。l结果：尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死亡率无显著差异，但肝病死亡主要见于脂肪性肝炎患者。l方法：420例社区确诊的NAFLD，随访4.6+/-4年，累计3192人年，其中男性231例，入选

13、时平均49岁，8例有肝硬化。l结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。l结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病冠心病13例例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各夹层血肿各1例例。l如将入选时肝硬化患者剔除则仅2例死于肝病。整组病例死亡率随血糖增高而显著增加。lYounssi2004等报道，与88例无糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25% vs 10.2%)和肝病死亡(18.2 vs 2.3%)显著增加。lMarch

14、esini2005等发现，糖尿病和心血管疾病住院患者肝活检脂肪性肝炎、肝纤维化检出率并不低于肝病病区。l老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所隐盖。lSasaki1989等对1939例糖尿病随访9年，发现血血管事件为最常见死因管事件为最常见死因，心脏病占19%，脑血管病16%，肾病13%，而肝病仅为6%。lNAFLD 10-20%NASH 15-25%肝硬化30-40%肝病相关死亡（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发）（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发）lNASH很少需要肝移植（2%），美国每年因NAFLD而肝移植者仅占全部NAFLD的0.002%

15、。lNASH5年和10年生存率分别为67和59，而同期对照ASH分别为38和15。lNAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于NASH患者。脂肪肝与动脉硬化的关系脂肪肝与动脉硬化的关系l与动脉粥样硬化密切相关的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝。l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化享有许多共同的危险因素。l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病关系密切，且不受年龄、性别、BMI、吸烟和少量饮酒的影响。l方法：随机抽查4222名无病毒性肝炎的成人，利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。l结

16、果：脂肪肝患病率29.9%，在45岁以上成人中脂肪肝与动脉硬化呈正相关，但此关系在去除冠心病的危险因素后不再存在。l结果：脂肪肝组颈动脉斑块检出率显著高于对照组；调整危险因素后，脂肪肝与颈动脉斑块之间仍存在相关性，NAFLD患者尤其明显。l方法：对40例NAFLD进行1：1配对研究，利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。l结果：脂肪肝组颈动脉粥样硬化检出率显著高于对照组（50% vs 25%），伴IMT显著增加。l结果：多因素分析显示年老、脂肪肝和血清铁增高为IMT增加的独立危险因素。在腰围正常者，脂肪肝组IMT仍显著高于无脂肪肝组。l结果：性别年龄调整后，IMT增高次序为无FL和无MS组无FL的MS组无MS的FL组NASH单纯性脂肪肝对照人群。lIR既可作为初次打击又可作为二次打击参与NAFLD的发生和发展。细胞因子（细胞因子（TNF- l对于热量过剩的个体，脂肪肝对MS和动脉硬化的影响可能比内脏脂肪沉积更为重要。l脂肪肝判断危险因素的聚集和动脉粥样硬化的价值显著优于BMI和腰围。l脂肪沉积的肝脏及其所致的炎症可诱发和（或）加剧IR，促进糖脂代谢紊乱和动脉硬化的发生和发展。l脂肪变的肝细胞生