2第二章--药物的特征与活性关系基本原理

1、1Relationship Between Drug Characteristics and Activity 第二章第二章 药物的特征与活性关系药物的特征与活性关系基本原理基本原理2第一节 基本概念n1、药物的构效关系（SAR）：n是指药物的化学结构与活性的关系。n药物按体内作用方式可分为结构非特异性药物和结构特异性药物3n2、药效团：是指药物与受体结合及产生药效的重要的官能团及其空间相对的位置。4n3产生药效的因素：n药物产生药效需要特定的条件，主要体现为以下两个方面：n（1）药物达到作用部位的有效浓度：也称药物的动力学时相，药物必须首先通过生物膜转运，而其通过的能力由它的理化性质及其特定

2、的分子结构所决定的，该因素与药物的吸收、分布及排泄等密切相关。n（2）5第二节: 药物的理化性质对活性的影响 n固体药物首先通过崩解及溶解等步骤形成水溶液，n然后通过脂质膜进入到血浆中，n因此药物的水溶性和脂溶性的大小就成为药物吸收的控速步骤。61、脂水分配系数n脂水分配系数P：药物在有机相和水相中分配达到平衡时的摩尔浓度 C0 与Cw之比。测定时以正丁醇为有机相。实际用 logP表示。nP= C0/Cw7n通过对药物官能团的改变，可以改变药物的脂溶性。n当药物分子引入烷基、卤素、芳环、脂环及碳链时，P增大，脂溶性提高。n当引入羟基、羧基、磺酸基和巯基等时，药物的脂溶性降低，水溶性增大。n不同

3、药物对亲脂性要求不同，中枢神经类药物，由于需要通过脑血屏障，P要适当大些。但若logP过大，由于药物在人体组织中的脂/水相运转中困难，反而不能产生理想的药效。82、解离度（Degree of ionization）及酸碱性n药物在体液中以离子型和分子型两种形态存在，其解离度由pKa和环境的pH决定。n虽然通常药物以离子型发挥作用，但由于离子型药物存在水合作用而使其不易通过生物膜。n因此药物要有适宜的解离度。9n根据化学平衡原理，弱酸和弱碱药物解离过程中，离子和未解离的分子比例按下列公式计算： 10n不同药物有不同的适宜解离度。如弱酸性药物阿司匹林（ pKa = 3.5），在胃液中（pH = 1

4、）99%不解离，易于吸收；n而弱碱性药物可待因（ pKa = 8），在肠道（pH = 78）100%不解离，易于吸收。n更典型例子为催眠药巴比妥类药物，该类药物通常以分子的形式透过细胞膜，以离子的形式发生作用。11第三节、药物的特征官能团与药效的关系nR（烷基）：增强药物与受体的疏水结合，提高logP值，（每增加一个CH2logP增加0.5）还可降低其离解度，增强药物对代谢的稳定性（R体积大时）。nX（卤素）：影响药物的电荷分布，增强与受体的电性结合作用，苯环上引入X增强脂溶性，每增强一个X，P增加420倍。nOH：增加药物水溶性，当CCCOH时毒性活性均下降；当为苯酚时活性、毒性均增大。OH

5、酯化后可用作前药。12nSH（巯基）：比OH脂溶性高，易于吸收，有亲核性与重金属螯合成硫醇盐，可做解毒药（如二巯基丙醇Dimorcaprol）nSO3H：仅有自身时无药理活性，但用作药物增加亲水性。nCOOH：与SO3H类似；解离度及水溶性比其小，成盐后可增加药物的水溶性。羧基可与受体氨基结合提高药物的生物活性，成酯后的药物脂溶性增强，生物活性较强，同时可利用其制备前药。13nCO NH2（酰胺）：易与生物大分子形成氢键。增强与受体的结合作用。nNH2：易与受体蛋白质的COOH结合，氮原子又可形成氢键表现出多种生物活性，活性及毒性的顺序如下，RNH2R2NHR3N。nROR（醚键）：具有亲水及

6、亲脂性，药物易于通过生物膜，有利于药物运转。14四、药物立体结构对药效的影响n.几何异构n.光学异构n.构象异构15几何异构n.产生n由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制。n.几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，16光学异构n.光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象n除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质n但其生理活性则有不同的情况17生物活性强弱不同n.左旋体和右旋体的生物活性并不相同n例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍nD-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上腺素强1

7、220倍nL-（+）-乙酰基-甲基胆碱对痛风的作用比D-（-）-异构体约高200倍18肾上腺素与受体结合示意图n.D-（-）肾上腺素与受体三点结合n1）氨基n2）苯环及其二个酚羟基n3）侧键上的醇羟基。n.L-异构体只能有两点结合19解释n.光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现n作用完全相同n作用相同但强度（有无或大小）不同n作用方式不同n.与药物的手性中心在受体结合中的部位有关n.药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同20光学活性对药代过程的影响n.生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药

8、效上的差别n胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运n代谢酶多为光学活性的大分子n.可导致代谢速率和药效、毒性的差异21第五节 药物的电荷分布n药物分子中电荷分布是不均一的，如电荷分布正好与受体的分布相适应，则有利于药物活性的增加。22第六节 药物与受体相互作用对药效的影响n可逆结合时主要有以下几种键合方式：n氢键(Hydrogen bond)：n氢键的键能约为共价键的1/10，对理化性质和与受体相互间的结合的影响较大。n药物与水形成氢键，药物的水溶性增强；药物分子内或分子间形成氢键，可增加在非极性溶剂中的溶解度。23n疏水键 (Water-repellence bond)：n在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂。n对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力 24n电荷转移复合物(charge transfer complex)：电子多的分