地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关

1、地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关预后因素的分析背景 低甲基化药物，例如地西他滨和5-氮杂胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）已取得可喜的疗效。本文作者进一步更新了地西他滨治疗MDS患者的实验资料，以及分析了细胞遗传学反应模式和地西他滨治疗相关的预后因素。方法 115例高危MDS患者接受地西他滨治疗，前文已综述。地西他滨每4周一疗程，每疗程100mg/m2，有三种不同用药方案：（1）20mg/m2每天静脉注射*5天；（2）20mg/m2每天皮下注射*5天；（3）10mg/m2每天静脉注射*10天。地西他滨中位治疗7疗程（范围为1-23疗程）。结果 根据修订的国际工作组

2、标准（IWG），共80例（70%）患者产生疗效：完全缓解（CR）为40例（35%）；部分缓解2例（2%）；骨髓CR伴或不伴有血液学改善（HI）26例（23%）；其它HI为12例（10%）；50%患者细胞减少好转。中位缓解时间为20，中位生存为22月。6周死亡率为3%，3月死亡率为7%。多因素分析，对达到IWG CR的不良预后因素为：慢性粒单核细胞白血病、MDS病程长、早期曾有MDS治疗。对于生存，其独立的不良预后因素为：5号和或/7号染色体异常、老年、早期曾有MDS治疗（除外生长因子）。结论 地西他滨治疗MDS的长期疗效是可喜的。治疗前的预后因素或许可以预测地西他滨治疗MDS的疗效结果。关键词

3、：染色体异常， 国际预后积分系统，骨髓增生异常综合征，地西他滨骨髓增生异常综合征（MDS）是一类以骨髓增生活跃伴有病态造血和外周血细胞减少的疾病1,2。预后模型，包括国际预后积分系统（IPSS），说明了MDS的异质性3-5。预后因素包括骨髓原始细胞比例、细胞遗传学异常、外周血细胞数减少程度（IPSS已说明）和其它包括2微球蛋白6。高危MDS患者的骨髓原始细胞常5%或IPSS为中危至高危组，其生存差5,7，常应用低甲基化药物、高强度化疗、异基因干细胞移植（SCT）和调查研究治疗8-12。低甲基化药物，例如地西他滨和5-氮杂胞苷对MDS和慢性粒单核细胞白血病（CMML）有效10-12。美国食品药物

4、管理部门已批准这些药物用于治疗MDS及CMML。这类药物为低强度治疗，其治疗相关的骨髓抑制死亡率低。本文将进一步更新地西他滨治疗115例MDS和CMML患者的实验资料，详细分析治疗疗效和细胞遗传学的反应模式，评估疗效和生存相关的预后因素。材料和方法地西他滨研究组2003年11月至2006年7月期间，得克萨斯大学M. D.Anderson肿瘤中心应用地西他滨治疗成人MDS或CMML的研究，根据制度规定已取得患者的知情同意。入选标准包括：（1）年龄16岁；（2）MDS（IPSS中危或高危）；（3）器官功能正常，包括肌酐2mg/dL，胆2红素2mg/dL。曾接受过阿糖胞苷1g/m高强度化疗的患者不能

5、入组。CMML主要根据典型的细胞形态学诊断，包括不能解释的白细胞增多12*109/L，持续时间3个月，排除其它的骨髓增殖性疾病，且单核细胞1*109/L。患者随机接受三种地西他滨方案中的一种：（1）20mg/m2每天静脉注射超过1小时，共5天；（2）20mg/m2每天分两次皮下注射，共5天；（3）10mg/m2每天静脉注射超过1小时，共10天。所有患者每疗程地西他滨的治疗总量相同，100mg/m2。治疗45例患者后优先随机选择完全缓解（CR）率高的组。地西他滨每4周一疗程，治疗至少持续3个疗程，不考虑外周血细胞计数，只要（1）没有明显的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、严重感染或出血、严重

6、的器官功能损害；（2）仍有疾病存在依据。因此每疗程前需行骨髓抽吸及活检（如治疗前有细胞遗传学异常的也需行细胞遗传学检查）以判定是否进行下一个疗程，当达到CR或已行3个疗程化疗，则每2-3个疗程检查骨髓。患者只有在接受3个疗程治疗后，才可以考虑停止治疗，除非严重毒副作用、明确向急性髓细胞白血病（AML）进展或患者要求停止治疗。因此，地西他滨每4周一疗程（而不是以前研究报道的6-8周）定时循环治疗至少三个疗程，是本研究中地西他滨给药方案的重要特征。不考虑增加剂量。当出现3或4级非骨髓抑制毒性作用、严重骨髓抑制相关并发症（感染、出血）和骨髓抑制期延长（骨髓增生减低5%，开始治疗后6周仍未发现疾病存在

7、依据）的情况时，药物减量25%-30%，大概15 mg/m2、10 mg/m2、7.5 mg/m2、5 mg/m2。出于患者安全方面考虑，当突发严重并发症时也可调整剂量（如减少50%）。根据临床情况可以使用促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。根据指南可以应用抗生素防治感染性发热。一般而言，如患者输血依赖或血红蛋白水平低于10g/dL时，可以每周一次使用促红细胞生成素40000U皮下注射。如患者中性粒细胞小于1*109/L且有发热或明显感染灶、或患者虽然达到CR但中性粒细胞计数小于1*109/L并且需要行下一疗程地西他滨化疗时，可皮下注射粒细胞集落刺激生长因子300-480g。具体

8、情况前文已有报道12。本研究共115例患者，具体情况见表1。表1 地西他滨组资料特征 病例数（%）病例数型 115年龄60岁 80(70)中位年龄（范围），岁 64(37-89)IPSS危险度中位1 20(17)中位2 34(30)高危 16(14)未分类 45(39)治疗前核型5号/7号染色体异常 38(33)二倍体 46(40)其它 31(27)MDS病程6月 42(37)中位时间(范围),月 3(0-102)骨髓原始细胞比例5-10 41(36)11-19 43(37)20-29 7(6)中位(范围),% 9(0-26)血红蛋白10g/dL 87(76)中位(范围), g/dL 9.2(

9、4.3-13.7)血小板50*109/L 54(47)中位(范围), *109/L 56(4.5-419)中性粒细胞5%但减少50%，余标准与CR相似。骨髓CR指的是骨髓原始细胞5%但外周血细胞计数没有恢复正常16。血液学改善（HI）根据修订的IWG标准：HI-E指的是血红蛋白上升1.5g/dL或不依赖输血；HI-P指血小板绝对计数从20*109/L，至少上升了100%，如治疗前血小板20*109/L则绝对计数上升30*109/L；HI-N指中性粒细胞至少上升了100%，其绝对计数上升0.5*109/L。HIs要求至少持续2个月。CR患者中可以残留病态造血16。细胞遗传学疗效先前已有报道16：

10、完全细胞遗传学缓解指异常的细胞遗传学改变消失；部分细胞遗传学缓解指异常细胞遗传学改变减少50%。IWG定义的缓解持续时间指有证据表明达到缓解的第一天起直到疾病进展。生存期从开始治疗的第一天算起。疾病转化时间从治疗第一天直到骨髓原始细胞30%。统计设计参照Berry的贝叶斯定理的随机抽样原则14，先前曾有报道12。最初共计划入组95例患者，治疗65例患者后，发现5天静脉治疗组疗效好，剩余的30例都选用此方案治疗。出于方案效应考虑，入组患者增加到120例。根据国立癌症研究所/常见毒性标准指南（第3版）对不良反应分级。应用Kaplan-Meier分析统计生存和疗效持续时间。根据临床分类各亚型的治疗前

11、特征和治疗方法，比较各组CR率及生存的差异。卡方检验比较CR率差异，log-rank检验比较生存差异17。单因素分析有统计学差异（P10%，47%-76%的患者存在不同程度的血细胞减少。60%的患者曾接受过治疗。30%的患者为继发MDS。因为部分患者为继发MDS或CMML（n=35例），或CMML的白细胞计数12*109/L（n=10例），45/115例患者无法用IPSS危险度分类。值得注意的是最初的IPSS分析研究主要针对初诊原发MDS。虽然在研究中有65/816例患者（8%）曾接受小剂量前期的治疗，但这种与先前治疗的联系仍是不被允许的。根据修订的IWG标准判断地西他滨的总体有效率根据修订的

12、IWG标准判断地西他滨的疗效总结见表2。40例（35%）患者达到CR，80例（70%）患者可以观察到疗效。地西他滨方案治疗的疗效率见表2。65例患者治疗后，应用恰当的随机抽样设计方法14，选择20mg/m2每天静脉注射*5天作为最佳方案，因为此方案CR率高。上文已讨论，也曾经报道12。表2 根据国际工作组疗效修订标准判断的地西他滨疗效资料疗效 病例数(%)疗效CR 40(35)PR 2(2)骨髓CR 12(10)骨髓CR和其它血液学改善 14(12)血液学改善1系 8(7)2系或3系 4(3)地西他滨方案:CRs数(%)20mg/m2每天静脉用*5天(n=84例) 33(39)20mg/m2每

13、天皮下用*5天(n=14例) 3(21)10mg/m2每天静脉用*10天(n=17例) 4(24)CR: 完全缓解地西他滨的中位随访时间14月（范围1-32月），中位疗程数7（范围1-23疗程）。74例入组时间6月的患者，中位疗程数10（范围2-23疗程），其中只有两例患者（3%）地西他滨治疗少于三疗程。中位生存为22个月，估计2年生存率为47%。向AML转变的中位时间仍为达到（图1）。老年患者（60岁）的2年生存率为40%，年轻患者为63%（图2）。图1 地西他滨治疗患者的生存及向急性髓细胞白血病（AML）转变的时间图2 地西他滨治疗年龄60岁和60岁的生存比较87例有输血依赖或血红蛋白水平

14、10g/dL的患者，有40例（46%）提高血红蛋白水平1g/dL或不再依赖输血。血小板减少疗效显著。在83例治疗前血小板100*109/L中，41例（49%）最终血小板100*109/L。特别注意的是其中5/19例（26%）治疗前血小板100*109/L）中达88%，而在无血小板疗效组中只有63%（P=0.001）。按照IWG疗效标准，50/83例（60%）患者治疗前血小板100*109/L达到HI-P，从20*109/L或至少上升100%（10/19；53%），或血小板绝对计数上升30*109/L（40/64例；62%），持续至少2个月。细胞遗传学疗效69/115例患者在接受地西他滨治疗前存

15、在细胞遗传学异常(表3)。24/69例（35%）患者治疗后达到完全细胞遗传学缓解。其中包括14/21例患者达到形态学CR，8/28例达到其它缓解，2例患者没有任何IWG规定的疗效。此外有11例（16%）达到细胞遗传学PR。最初达到形态学CR的21例患者中有11例仍然存在染色体异常；继续应用地西他滨治疗，11例中有4例染色体异常消失（36%；或4/21例，19%）。不同染色体异常患者的细胞遗传学疗效和生存估计见表3。按照IWG标准判断的细胞形态学和细胞遗传学疗效见表4。表3 MDS患者的异常核型及地西他滨治疗疗效病例数(%) 预期存活 形态学缓解(CR+PR+核型 细胞遗传学CR 骨髓CR+HI

16、):修订IWG标准 中位(月) 1年(%) 18月(%) 二倍体(n=46) - 19CR+12其它=31(67) NR 78 72 5号或7号染色体异常伴或不伴其它(n=13) 6(46) 6CR+4其它=10(77) 10.5 33 NA 5号染色体异常伴或不伴其它(n=7) 5(71) 2CR+3其它=5(71) NR 100 54 7号染色体异常伴或不伴其它(n=18) 3(17) 2CR+9其它=11(61) 7.7 37 19 三体8(伴或不伴1个其它异常) 4(40) 4CR+3其它=7(70) 18.3 77 62 20q异常(伴或不伴1个其它异常) 1(33) 1CR+2其它

17、=3(100) NR 100 100 复杂(3种异常)(n=10)* 4(40) 3CR+5其它=8(80) 26.8 79 79 其它(n=8) 1(13) 3CR+2其它=5(63) 20.5 75 50 CR:完全缓解; PR:部分缓解; HI:血液学改善; IWG:国际工作组; NR:未达到中位生存; NA:未达到随访时间 *复杂核型异常: 3种异常(伴或不伴有三体8/或伴或不伴有20q异常)表4 细胞形态学疗效和细胞遗传学疗效(治疗前细胞遗传学异常患者n=69)细胞遗传学疗效国际工作组判定疗效 CR PR 无CR(n=21) 14 6 1PR(n=0)骨髓CR(n=11) 4 1 6

18、骨髓CR和血液学改善(n=9) 2 1 6血液学改善(n=8) 2 3 38周内死亡(n=2) NA NA NA疾病稳定/进展(n=18) 2 1 15总数(n=69) 24 12 31(+2例死亡)CR : 完全缓解 ; PR : 部分缓解 ; NA : 无适用地西他滨疗效和生存的预后因素为了研究经选择的患者是否优先从地西他滨治疗受益，我们应用单因素（表5）和多因素（表6）分析与地西他滨治疗的CR率和生存相关的预后因素。在IPSS中危-1患者中有更高的CR率，但是认为在这一小部分患者中的差异无显著意义。正如所预期的，中危患者的生存较高危患者好（图3）。在多因素分析中，对于IWG CR所选择的

19、、独立的、差的预后因素需要优先治疗MDS（P=0.02），而不是CMML（P=0.02），和病程长的MDS（P=0.03）。患者没有或只有1个不良预后因素，或2个、3个不良预后因素CR率分别为53%、16%、7%（表6）。表5 地西他滨治疗达完全缓解和生存的预后因素因素* 病例数 CRs(%) P 估计MS,月/18月(%) P 年龄60岁 35 11(31) 0.62 NR/72 0.08 60岁 80 29(36) 18/52 血红蛋白8 g/dL 12 1(8) 0.09 9/24 0.01 8-10.9 g/dL 88 32(36) 21/6011 g/dL 15 7(47) NR/7

20、7血小板20*109/L 19 3(16) 0.09 9/38 0.02 20-40*109/L 35 14(40) 22/6650-99*109/L 29 14(48) 16/48100*109/L 32 9(28) NR/70形态MDS 96 29(30) 0.02 22/59 0.89 CMML 19 11(58) 19/58IPSS中危1 20 10(50) 0.36 NR/74 0.04 中危2 34 9(26) 21/74高危 16 5(31) 16/34不适用 45 16(36) 14/46治疗时核型异常二倍体 46 19(41) 0.52 NR/72 3月) 0.03 -0.4

21、82 MDS的早先治疗,所有 0.02 -2.14 不良因数的数目0-1(n=62) 33(53)2(n=38) 6(16) 0.00013(n=15) 1(7)生存的不良预后因素5号/7号染色体异常 0.01 1.35 年龄70岁 0.04 0.332 除了生长因子以外的早期MDS治疗 0.03 0.719 不良反应数目0 (n=41) 未达到/821(n=53) 20/50 0.00012-3(n=21) 11/33CR: 完全缓解; MS: 中位生存; MDS: 骨髓增生异常综合征; CMML: 慢性粒单核细胞白血病图3 根据国际预后积分系统（IPSS）危险度分组统计地西他滨的生存。In

22、t表示中危。多因素分析生存的预后因素所选择的独立的、差的预后因素如下：5号或7号染色体异常（P0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生长因子以外的治疗（P12*109/L的CMML患者。因此这种IPSS模型用本研究效能有限，因为本研究中的大多数患者曾接受过治疗，并且30%为继发MDS。修订的IPSS模型用于说明MDS的病程，早期接受治疗的程度和继发MDS。并且有助于估计所有MDS患者在疾病过程中的任何方面的预后因素。地西他滨的毒性作用适当。髓外毒性不常见。骨髓抑制相关的不良反应可以接受。发热引起住院的发生率每疗程为14%。每例患者住院的发生率随着有效治疗的循环而不断增加。因此，中位疗程

23、7，66%的患者有过一次住院。5-氮杂胞苷严重的不良反应发生率据报道为60%（大多数为骨髓抑制相关），与本研究结果相似20。总体来讲，本研究表明地西他滨作为治疗高危MDS患者的低强度的低甲基化疗法长期疗效良好。也可以通过预测达到CR的风险和生存来鉴别预后因素。参考文献1. Faderl S, Kantarjian H. Novel therapies for myelodysplastic syndromes. Cancer. 2004;101:226241.2. Faderl S, Kantarjian H. Myelodysplastic syndromes. In: DeVita V,

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