执业中药师辅导精华——中药药剂学第二章药剂卫生

1、执业中药师辅导精华中药药剂学第二章 药剂卫生第一节 概述一、药品卫生标准药剂被微生物污染，可能会发生变质失效，危害患者的健康。因此，药品必须有严格的卫生标准。2005年版中国药典一部附录，对不同给药途径的中药制剂规定了微生物限度标准。1致病菌（1)口服给药制剂 不得检出大肠埃希菌；含动物组织（包括提取物)及动物类原药材粉的口服制剂（动物角、王浆、蜂蜜、阿胶除外)还不得检出沙门菌；含药材原粉的制剂以及含淡豆豉、六神曲等发酵成分的制剂，大肠菌群还应每1g小于100个，每1ml小于10个。（2)局部给药制剂 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；眼部、直肠、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂还不得检出大肠埃

2、希菌；阴道、尿道给药制剂，还不得检出梭菌。2细菌、霉菌、酵母菌（1)口服给药制剂 不含药材原粉制剂的细菌数每1g不得超过1000个，每1ml不得超过100个，霉菌和酵母菌数每1g或1ml不得超过100个；含药材原粉制剂的细菌医学敎育网搜集整理数每1g不得超过10000个（丸剂1g不得超过30000个)，每1ml不得超过500个，霉菌和酵母菌数每1g或1ml不得超过100个；含淡豆豉、六神曲等发酵成分制剂的细菌数每1g不得超过100000个，每1ml不得超过1000个，霉菌和酵母菌数每1g不得超过500个，每1ml不得超过100个。（2)局部给药 用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的制剂：细菌数每

3、1g或10cm2不得超过1000个，每1ml不得超过100个；霉菌和酵母菌数每1g、1ml或10cm2不得超过100个。用于表皮或黏膜完整的含药材原粉的制剂：细菌数每1g或10cm2不得超过10000个，每1ml不得超过100个。眼部给药制剂：细菌数每1g或1ml不得超过10个，霉菌和酵母菌数不得检出。阴道、尿道、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数每1g、1ml或10cm2不得超过100个，霉菌和酵母菌数每1g、1ml或10cm2应不得超过10个。直肠给药制剂：细菌数每1g不得超过1000个，每1ml不得超过100个；酵母茵数每1g或1ml不得超过100个。其他局部给药制剂：细菌数、霉菌和酵母

4、菌数每1g、1ml或10cm2均不得超过100个。3无菌制剂 制剂通则品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂或用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法的规定。 4有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准。5霉变、长螨者 以不合格论。6中药提取物及辅料 参照相应制剂的微生物限度标准执行。二、药剂可能被微生物污染的途径药剂在制备的各个环节中均可能被微生物污染，其主要途径有：原药材；药用辅料；制药设备、器械等；制药环境空气；操作人员；包装材料。三、制药环境的空气净化微生物多附于空气中的尘埃上。进入制药净化车间的空气，经净化除尘就可有效地减少或避免微生物的污染。1空气净化技术与应用（1)

5、层流型净化技术 室内净化空气的流向呈同向平流状态，各流线间的尘埃不易互相扩散，室内产生的尘埃可随层流迅速流出。保持室内洁净度，常用于100级洁净区。层流分为水平层流和垂直层流，有层流洁净室和层流净化工作台。（2)非层流型净化技术 进入厂房的空气流线呈不规则状态，各流线间的尘埃易互相扩散，不易将尘埃除尽，可获得10000100000级的洁净空气。2净化级别划分及适用范围（1)洁净室（区)的空气洁净度的划分 我国药品生产质量管理规范（1998年修订)附录中药品生产洁净室（区)的空气洁净度的划分见表2-1。（2)不同洁净度洁净室（区)适用范围100级的洁净室（区)适用于：最终灭菌的无菌药品：大容量注

6、射液（50ml)的灌封。非最终灭菌的无菌药品：灌装前不需除菌滤过的药液的配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10000级的洁净室（区)适用于：最终灭菌的无菌药品：注射液的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料最终处理。非最终灭菌的无菌药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。其他无菌药品：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。100000级的洁净室（区)适用于：最终灭菌的无菌药品：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌的无菌药品：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。非无菌药品：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外

7、用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。300000级的洁净室（区)适用于：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品的暴露工序；直肠用药的暴露工序。第二节 灭菌方法与无菌操作一、F与F0值在灭菌中的意义与应用1D值与Z值（1）在一定温度下，微生物死亡速度符合一级动力学过程，即：式中，N0原有微生物数；t灭菌时间；Ntt时残存的微生物数；K微生物致死速度常数。由此可见，D值为在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物降低90所需时间。D值也可以看作被灭菌物品中微生物降低一个数量级所需时间。（2)Z值为降低一个lgD值所需升高的温度（)，即：Z值也可以看作

8、灭菌时间减少到原来的110所需升高的温度值。2F值与F0值（1) F0值 在一定灭菌温度（T)下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0)给定Z值所产生灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。F值常用于干热灭菌，以“分钟”为单位，其数学表达式为：（2) F0值 在一定的灭菌温度（T)下，Z值为10时所产生的灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（分钟)。F0值目前仅限于热压灭菌，其数学表达式为：在灭菌过程中，记录被灭菌物品的温度与时间，根据2-5式可计算出灭菌过程中不同受热温度与时间折算到与121热压灭菌的灭菌效力相当的灭菌时间。生物R值的数学表达式为：式中，Nt灭菌后预计

9、达到的微生物残存数，即染菌概率，当Nt达到10-6（原有菌数的百万分之一)时，可认为灭菌效果可靠。因此，生物F0值可看作相当于121热压灭菌时，杀灭物品中全部微生物所需时间。设置F0值时，应适当增加安全系数，一般增加理论值的50，如规定F0值为8分钟，实际操作应控制为12分钟。二、常用的灭菌方法灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法。（一)物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有遇热和对射线不稳定的特性，采用加热、辐射和过滤的方法，杀灭或除去微生物的技术，称为物理灭菌法。1干热灭菌法 系指将物品置于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法

10、。干燥状态下，热穿透力差，微生物的耐热性强，需长时间高热才能达到灭菌的目的。药典规定：干热灭菌条件一般为160170×120min以上、170180×60min以上或250×45min以上。250×45min的干热灭菌也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。本法适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌，如玻璃器皿、纤维制品、金属材质容器、固体药品、液状石蜡等。2湿热灭菌法 系指用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽等进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，灭菌效率比干热法高。（1)热压灭菌法 系指将物品置于热压灭菌柜内，利用饱和水蒸气灭菌、过

11、热水喷淋等手段杀灭微生物的方法。本法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化和损坏的物品均可采用本法灭菌。药典规定：湿热灭菌条件通常采用126×15min、121×30min或116×40min的程序。标准灭菌时间F0值一般不低于8分钟。使用热压灭菌柜应注意的问题：使用前应检查压力表、温度表、安全阀等仪表；首先开启放气活门将柜内空气排尽；先预热，再升压、升温，达到预定压力和温度后开始计时；灭菌完毕后，待压力表指针降至0后，打开放气阀，排尽柜内蒸汽，待温度降至40以下，再缓缓开启门盖，骤然减

12、压会导致容器爆裂和药液外溢。（2)流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法 系指在常压下用水蒸气或沸水灭菌的方法。一般为100，3060分钟，可杀灭繁殖型细菌，但不一定能完全杀灭细菌孢子。一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。（3)低温间歇灭菌法 系指将待灭菌的物品先在6080加热60分钟以杀死细菌繁殖体，然后室温保温24小时，待细菌孢子发育成繁殖体，再同法操作23次，直至完全杀灭细菌孢子为止。此法适于必须采用加热灭菌但又不耐较高温度的产品。3过滤除菌法 系指利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。通常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。常用的除菌微孔滤膜孔径一般不超过0.22m

13、。过滤器不得对被滤过的成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器与滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽进行灭菌或在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器，再更换滤膜。通过过滤除菌达到无菌的产品应严密监控其生产环境的洁净度，应在无菌环境下进行过滤操作。4紫外线灭菌法 系指利用紫外线照射杀灭微生物的方法。波长254nm的紫外线杀菌力最强，可使微生物核酸蛋白变性死亡，同时空气受紫外医学敎育网搜集整理线辐射后产生的微量臭氧也起灭菌作用。由于紫外线穿透能力很差，所以紫外线灭菌法仅适于表面和空气的灭菌。560C0-辐射灭菌法 系指利用60C0-射线杀灭微生物的方法。其特点是穿

14、透力强，灭菌过程中，被灭菌物品温度的变化小。医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌；尤其适用于已包装药品的灭菌。辐射剂量的制定，事先应验证所使用剂量不影响被灭菌物品的安全性、有效性及稳定性。常用的辐射灭菌吸收剂量为25kGy。6微波灭菌法 系指利用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法。微波是指频率在300MHz到300kMHz之间的电磁波。水可强烈地吸收微波，使其极性分子转动，分子间摩擦而迅速升温。微波能穿透至介质深部，通常可使介质加热表里一致。适于水性药液的灭菌，对含少量水分的药材饮片及固体制剂也有灭菌作用。（二)化学灭菌法化学灭菌法系指用化学药品杀灭微生物的

15、方法。其杀菌机理可能是：作用于微生物核酸蛋白，使其变性、与微生物酶系统结合影响代谢或改变膜壁通透性使微生物死亡等。1消毒剂消毒法 系指采用化学消毒剂以喷淋、涂擦或浸泡等方法对物体、环境、器具等进行消毒，将病原微生物杀死的方法。常用的化学消毒剂有0.10.2新洁尔灭溶液、35的煤酚皂溶液、75的乙醇等。常用于物体表面灭菌。应注意浓度不宜过高，以防化学腐蚀作用。2气体灭菌法 系指利用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧等。采用气体灭菌法时应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸和残留毒性。本法常用的气体是环氧乙烷，一般与8090的惰性气体混合使用，在充

16、有灭菌气体的高压腔室内进行。环氧乙烷分子易穿透塑料、纸板或固体粉末，可用于塑料包装的原料粉末、散剂、颗粒等固体药料及其他不能采用高温灭菌的物品灭菌。含氯物品及能吸附环氧乙烷的物品不宜采用本法灭菌。三、无菌操作法无菌操作法系指必须在无菌控制条件下进行的一种操作方法。对于不能用其他方法灭菌的无菌制剂，可采用该法制备。适用于多种剂型，应用较多的是注射剂、滴眼剂等。无菌操作应在无菌操作室或无菌操作柜内进行，其操作要点与注意事项为：严密控制操作环境的洁净度；相关设备、包装容器、塞子等应采用适当的方法灭菌，并防止再次污染；操作过程的无菌保证应通过培养基无菌灌装模拟试验验证；严密监控操作环境的无菌空气质量、操作人员素质、各物品的无菌性；无菌操作工艺应定期进行验证。第三节 药剂的防腐与防腐剂1防腐 系指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。药剂的防腐应根据其可能被微生物污染的途径，严格管理，采用相应的防腐措施。也可根据剂型特点和制剂性质，适当添加防腐剂。2防腐剂 系指能抑制微生物生长繁殖的化学药医学敎育网搜集整理品。药剂中常用的防腐剂有：（1)苯甲酸与苯甲酸钠 苯甲酸水溶性较差；苯甲酸钠易溶于水，应用方便。一般用量均为0.10.2