执业中药师辅导精华——中药药剂学第十八章中药制剂的稳定性

1、执业中药师辅导精华中药药剂学第十八章 中药制剂的稳定性第一节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施一、药物的化学降解及其影响因素药物的化学降解反应级数有零级、一级、二级及分数级等多种。多数制剂的分解可按零级、一级和伪一级反应处理。零级、一级反应的速度方程的积分式分别为：式中，C0起始浓度，t时间，C经过t时间后反应物的浓度，K反应速度常数。反应级数可通过实验确定。制剂中药物的降解反应速度通常都比较缓慢，室温条件下难以测得其分解速度。因此，必须提高温度以加速分解。加速试验通常选择在不同的较高温度条件下进行，反应时间到达后，立即取出样品，冷却，测定反应物的浓度。每隔一定时间取样，测定，以反应物浓度

2、的对数（lgC)与反应时间t作图，若为直线则该反应为一级反应。1.影响药物化学降解反应速度的因素（1)浓度 一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成正比。（2)温度 温度升高，通常反应速度加快。因此，在医学敎育网搜集整理加热灭菌、加热溶解药物等过程中或制剂的贮藏等，都必须考虑温度对药物稳定性的影响。（3)pH 液体制剂只有在某一特定的pH范围内比较稳定。酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大，即发生催化作用。在专属酸、碱催化反应中，pH通过对反应速度常数K的影响而影响制剂的稳定性。（4)水分 易水解的药物制成液体制剂应采取适当的措施延缓其水解，或将其制成固体翩剂。固体药物暴露于湿空气中，表面吸附水蒸气

3、，增加了制剂的不稳定性。固体制剂吸湿后会结块，流动性降低、潮解，进一步可能发霉、变质。（5)光线 光可提供发生化学反应所必需的活化能。制剂成分的变化反应（氧化、水解、聚合等)均可因光线照射而发生，如酚类的氧化、酯类的水解、挥发油的聚合等。2.中药制剂的化学降解 中药制剂中有效成分的化学降解与其结构密切相关。其化学降解的主要途径有水解和氧化，其他还有异构化、聚合、脱羧等反应。（1)易水解药物 酯类药物：具有酯键结构的药物，相对较易水解，相对分子质量小的脂肪族酯类极易水解，几乎无法制成稳定的液体制剂，如亚硝酸乙酯。有些酯类药物则比较稳定，如阿托品，可以制成水溶液注射剂。酯类药物制成水溶液时要特别注

4、意pH的调节。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯在pH为7时内酯环水解极其缓慢，在偏碱性溶液中则水解加快；当pH接近10时，不仅内酯开环，转变为穿心莲酸，而且二萜双环可能发生双键移位、脱水、异构化、树脂化等反应，抗炎解热的疗效降低。酰胺类药物：一般较酯类药物难水解，如青霉素等。苷类药物：苷类药物在酶或酸碱的作用下产生水解反应。水解的难易程度与构成苷类药物的糖、苷元、苷元和糖连接的方式有关。如强心苷易水解，故常以浓度较高的乙醇为溶剂，其注射液多采用水与乙醇、丙二醇或甘油等为混合溶剂。洋地黄酊多采用70乙醇浸出。（2)易氧化药物 具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分易被氧化，如黄芩苷等。含

5、有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子，以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。此外，两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变以及酶类、蛋白质类等药物的变性，亦是药物产生分解变质的原因。二、影响中药制剂稳定性的因素1.处方因素及制备工艺的影响（1)处方因素 pH的影响。液体制剂通常在某一特定的pH范围内比较稳定。酸或碱是催化剂，可使溶液中不同反应的速度增大。以H+或0H-为催化剂的反应，称为专属酸、碱催化反应。在专属酸、碱催化反应中，pH通过对反应速度常数K的影响而影响制剂的稳定性。反应速度常数K随着介质pH而变化，其数值可通过动力学实验加以测定。通过不

6、同条件下化学反应的lgK值，可以计算药物最稳定pH。调节pH时，要兼顾药物的溶解性、制剂的稳定性和疗效，同时还应注意对用药部位的刺激性等。溶剂、基质及其他辅料的影响。对于易水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等使其稳定，有时加入表面活性剂，利用所形成胶束或胶束的屏障作用而延缓水解。（2)制剂工艺的影响 同种药物的不同剂型，乃至同种剂型的不同工艺，其稳定性差异较大。应根据药物性质，结合临床需要，设计合理的剂型和制剂工艺，以提高制剂的稳定性。2.贮藏条件的影响（1)温度 一般来说，温度升高，反应速度常数K值增大，不同反应增加的倍数可能不同。根据Vant Hoff经验规则，温度每升高10

7、，反应速度则增加24倍。因此，在中药制剂提取、浓缩、干燥、灭菌过程中，都必须考虑温度对药物稳定性的影响。特别是某些热敏性的药物，应避免加热，在低温环境中制备、贮藏。（2)光线 药物暴露在日光下，可引起光化反应。如因光线照射酚类可产生氧化反应、酯类可产生水解反应、挥发油可产生聚合反应等。对光敏感的制剂，应选用适宜的遮光容器包装。（3)氧气和金属离子 氧是引起中药制剂自氧化反应的根本原因，微量的铜、铁、锌等金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。因此，制备时应尽量可能驱逐氧气和避免药物与金属器械接触，同时可考虑添加抗氧剂和金属离子络合剂。（4)湿度和水分 固体药物暴露于湿空气之中，表面吸附水蒸气，也

8、可产生化学反应，这种反应是在固体吸水后表面形成的液膜上进行的。而吸水的程度与药物的性质和空气中相对湿度有关。（5)包装材料 要注意玻璃、塑料、橡胶和金属等包装材料与药物制剂相互作用而引起的稳定性变化。三、提高中药制剂稳定性的方法1.延缓药物水解的方法（1)调节pH 可通过实验找出药物最稳定的pH，然后用酸、碱或适当的缓冲剂调节，使溶液维持在最稳定的pH范围。实验时可测定数个pH时药物水解的情况，用反应速度常数K的对数对pH作图，从曲线的最低点（转折点)求出该药物最稳定的pH。实验可在较高的恒温条件下进行，以便在较短的时间内得出结果。（2)降低温度 降低温度可使水解反应减慢。在提取、浓缩、干燥、

9、灭菌、贮存等过程中，可以适当降低温度，以减少水解的发生。特别是某些热敏性药物。（3)改变溶剂 在水溶液中很不稳定的药物，可用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小的溶剂，以减少药物水解。（4)制成干燥固体 对于极易水解的药物，可制成干燥的固体，如灭菌的粉末安瓿、干颗粒压片或粉末直接压片等。并尽量避免与水分的接触。2.防止药物氧化的方法（1)降低温度 在制备和贮存过程中，应适当降低温度，以减少药物的氧化。（2)避光 在制备的全部过程中，应严格避免日光的照射，成品用棕色玻璃容器包装，避光贮藏。（3)驱逐氧气 可采取加热煮沸法驱逐溶液中的氧气或通入惰性气体驱逐容器上部空气中的氧气。（4)添加抗氧剂 药物的氧化

10、降解常为自动氧化降解，因此，在驱逐氧气的同时，还应加入抗氧剂。（5)控制微量金属离子 应尽可能避免药物与金属器械接触，并可加入金属离子络合剂。（6)调节pH 药液的pH不适当，则药物的氧化加速。所以对于容易氧化变质的药物，一定要调节药液的pH在最稳定的范围内。第二节 中药制剂稳定性的试验方法稳定性试验的目的是考察中药制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。一、长期试验法长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。取市售包装的供试品三批，在温度252，相对湿度6010的条件下放

11、置，并分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察医学敎育网搜集整理，制订在低温贮存条件下的有效期。此外，有些中药制剂还应考察使用过程中的稳

12、定性。稳定性考察项目因剂型不同而不同，常用剂型的考察项目见表18-1。二、加速试验法1.温度加速试验（1)常规试验法 在超常的条件下进行，其目的是通过加速中药制剂的化学或物理变化，探讨中药制剂的稳定性，为工艺改进、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度4020，相对湿度755的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度2，相对湿度5，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间的1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302，相对湿度655的情况下迸行加速试验，

13、时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。对温度特别敏感的中药制剂，预计只能在冰箱（48)内保存使用，此类中药制剂的加速试验，可在温度252，相对湿度6010的条件下进行，时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相对湿度655的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器的中药制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装眼用溶液、滴鼻剂等，则应在相对湿度202的条件（可用CH3C00K5H20饱和溶液)下进行试验。（2)经典恒温法 其原理是基于化学动力学理

14、论。针对多数药物的分解反应符合一级动力学过程，根据Arrhenius指数定律，其对数形式为： （18-3）经图懈法，以反应速度常数的对数（lgK)对反应热力学温度的倒数（lT)作图得一直线。R是气体常数，其值为8.314J（mol)。E称为活化能，可以从直线的斜率（-E2.303R)中求得。A称为频率因子，截距为lgA。只要将直线延伸至室温处，并在纵轴上找出lgK25，由K25值即可计算分解10所需的时间，即25时的有效期（t0.9)，或25贮藏若干时间以后残余的浓度。具体实验包括以下步骤：预试验确立反应制剂稳定性的指标性成分及含量测定方法；选定45个实验加速温度和间隔取样时间，测定不同温度加

15、速试验条件下，不同取样中指标性成分的含量，经lgC-t图解确定为一级反应后，再经线性回归，求出各温度下的反应速度常数K值；经lgK-1T图解法，得出25时K值；计算25时药物分解10所需的时间（t25)。例1：某中药制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速试验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用医学敎育网搜集整理线性回归法求出各温度的速度常数。结果见表18-2。将上述数据（lgK对1T)进行一元线性回归，得回归方程：lgK=-4765.56T+10.64E=91211Jmol=91.211KJmo1-1K25=4.610-6（h-1)T0.9=0.105K25=22918（小时)=

16、2.65（年)除上述方法外，温度加速试验法还有简便法（活化能估算法)、初均速法、Q10法及线性变温法等。2.吸湿加速试验 水分对固体制剂的稳定性影响很大，是引发其他变化的前提条件。吸湿是中药固体制剂经常发生的现象。为探讨固体制剂的吸湿性，可在各种湿度条件下测定其吸湿速度和平衡吸湿量，进一步获得供试样品的临界相对湿度（CRH)。（1)带包装样品的湿度加速试验 取带包装的样品置于相对湿度90或100的密闭容器中，在25条件下放置3个月，观察包装的变化情况。（2)去包装样品的湿度加速试验 将制荆包装除去，取一定量置于开口的玻璃器皿内，准确称量，置高于药物的CRH条件下，温度为25，放置一定的时间，精

17、密称重，并观察外观的变化情况，考察制剂对湿度的敏感性。（3)平衡吸湿量的测定 平衡吸湿量是样品于一定相对湿度下，达到平衡状态以后的吸湿量。经不同时间连续测定。样品吸湿量如不再变化，即达吸湿平衡。在一定温度下，变更不同的相对湿度，测定各湿度下的平衡吸湿量。以平衡吸湿量对相对湿度作图，即为吸湿平衡图。从吸湿平衡图上可求得药物的CRH。不同的药物各有其相应的CRH值，可用CRH值作为吸湿性大小的指标。即CRH值越大，越不易吸湿；CRH值越小，越易吸湿。中药固体制剂的防湿措施：减少制剂原料特别是中药干浸膏中水溶性的杂质、黏液质、蛋白质、淀粉等；加入适宜辅料或制成颗粒，以减少表面积；采用防湿包衣和防湿包

18、装。3.光照加速试验 通常在人工强光源下进行。对人工强光源的要求是：光谱能量分布接近日光；光照强度大，其照度应远远高于室内日光强度；光源热效应低，控制被测试制剂的温度在常温范围内。通常采用25盏40W日光灯，紧密排列，能达到1104Lux的照度。镝灯是光照加速稳定性试验较理想的光源，其光谱能量分布接近日光，光照强度可达1105Lux，热效应低。制剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样观察，也可在人工强光源照射下进行加速试验。因日光强度随时辰、季节、气候等因素而变化，实验所需的时间很长，所以更多的是采用人工强光源，其光强度较恒定，且可缩短实验时间。光照稳定性变化的指标，液体制剂可测定其有效成分的含量变化，也可利用其吸收度的变化，反映其变色程度；固体制剂表面层的变化，可应用漫反射光谱