汤保东IBD最新治疗

1、 概概 述述 炎症性肠病炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC) 克罗恩病克罗恩病(Crohns disease, CD) 连续性连续性对称性病变对称性病变 病变表浅病变表浅粘膜糜烂粘膜糜烂 浅浅 溃疡溃疡非连续性非连续性节段性病变节段性病变 透壁性病变透壁性病变 纵行溃疡纵行溃疡 Before 1960From1960 to 1979After 1980Molodecky NA ,et al. Gastroenterology 2012UC：欧美发病率：欧美发病率24.3/10万万 亚洲

2、及中东亚洲及中东6.3/106.3/10万万, ,CD：欧美发病率：欧美发病率12.7/10万万 亚洲及中东约亚洲及中东约5.0/10万万Before1960亚洲亚洲I IBD年发病率年发病率1.37/10万万, ,中国最高中国最高 近近50年，年，IBD发病率逐年增高发病率逐年增高 IBD as a global disease 流行病学流行病学 IBD治疗中需明确治疗中需明确 Stephen B. Hanauer IBD的慢性、反复发作性，甚至是终生的的慢性、反复发作性，甚至是终生的 短期诱导缓解短期诱导缓解治疗治疗 长期序贯治疗长期序贯治疗诱导缓解诱导缓解 维持缓解维持缓解Stephen

3、 B. Hanauer 2013 上海芝加哥上海芝加哥IBD论坛论坛 IBD该如何治疗？该如何治疗？IBD治疗目标治疗目标 治疗目标：治疗目标：深度缓解：深度缓解： 临床缓解临床缓解+生物学缓解生物学缓解+粘膜愈合粘膜愈合 Curr Opin Gastroenterol 2013;29:397-404Curr gastroenterol Rep 2013;5:315诱导并维持缓解诱导并维持缓解防治并发症防治并发症 疾病相关疾病相关 治疗相关治疗相关改善患者生存质量改善患者生存质量粘膜愈合粘膜愈合2012我国我国IBD共识意见共识意见 诱导并维持缓解诱导并维持缓解防治并发症防治并发症 疾病相关疾

4、病相关 治疗相关治疗相关改善患者生存质量改善患者生存质量 2007我国我国IBD共识意见共识意见 粘膜愈合能改变粘膜愈合能改变IBD病程病程 粘膜愈合能降低住院率及减少手术率粘膜愈合能降低住院率及减少手术率 IBD治疗药物治疗药物 氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制剂免疫抑制剂 （环孢素，硫唑嘌呤）（环孢素，硫唑嘌呤）生物制剂生物制剂 氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂 免疫抑制剂免疫抑制剂（慢起效）（慢起效） ( (硫唑嘌呤、氨甲喋呤）硫唑嘌呤、氨甲喋呤） 生物制剂生物制剂 糖皮质激素糖皮质激素缓解期治疗药物缓解期治疗药物 活动期治疗药物活动期治疗药物氨基水杨酸制剂氨基水杨酸

5、制剂柳氮磺胺吡啶奥沙拉嗪巴柳氮PH依赖依赖时间依赖时间依赖氨基水杨酸制剂轻中度UC的一线药物5-氨基水杨酸与治疗氨基水杨酸与治疗UC5-氨基水杨酸治疗活动期氨基水杨酸治疗活动期UC 口服口服5ASA诱导诱导UC缓解的剂量疗效关系缓解的剂量疗效关系26.517.015.0达到缓解的中位时间（天）达到缓解的中位时间（天） 轻度活动性轻度活动性CDCD的治疗的治疗美沙拉嗪：适用于结肠型、末段回肠型和美沙拉嗪：适用于结肠型、末段回肠型和回结肠型回结肠型 对于回结肠型，即使为轻度患者不建议用对于回结肠型，即使为轻度患者不建议用 5 5ASAASA治疗活动期治疗活动期CDCD疗效有限疗效有限5-氨基水杨酸

6、治疗活动期氨基水杨酸治疗活动期CD糖皮质激素与糖皮质激素与IBD 全身作用糖皮质激素：全身作用糖皮质激素：口服激素口服激素： - - 常用常用泼尼松泼尼松：0.751mg*kg-1*d-1，症状改善后减量至停用，症状改善后减量至停用 其他类型口服全身作用激素剂量按相当于泼尼松量折算其他类型口服全身作用激素剂量按相当于泼尼松量折算静脉用激素静脉用激素： 甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙4060mg/d或或氢化可的松氢化可的松300400mg/d 局部作用糖皮质激素局部作用糖皮质激素 灌肠：如氢化可的松琥珀酸钠盐灌肠：如氢化可的松琥珀酸钠盐100200mg/每晚每晚RECT 局部释放激素：布地奈德（局部释

7、放激素：布地奈德（Budesonide）：）：9mg/d 口服口服 炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 广州糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗IBD的疗效的疗效完全缓解完全缓解 部分缓解部分缓解 无效无效 短期疗效短期疗效长期疗效长期疗效持续缓解持续缓解 激素依赖激素依赖 免疫抑制剂与免疫抑制剂与IBD硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA)用药剂量用药剂量：欧美推荐目标剂量：欧美推荐目标剂量：1.52.5mg*kg-1*d-1亚裔患者剂量应偏低如用亚裔患者剂量应偏低如用1mg*kg-1*d-1缺乏共识缺乏共识炎症性肠病诊断与治疗共识意见炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 2012 广州广州J Croh

8、ns Colitis 2010;4:28-626巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)用药剂量用药剂量:欧美推荐目标剂量：欧美推荐目标剂量：0.751.5mg*kg-1*d-1 起效缓慢的免疫抑制剂起效缓慢的免疫抑制剂 甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX)诱导缓解期诱导缓解期MTX为为25mg/w,肌注或皮下注射，肌注或皮下注射，12周改为周改为15mg/w，肌注或皮下注射，肌注或皮下注射AZA/6-MP治疗治疗CD的临床疗效的临床疗效12 Weeks15 Months73%63%42%7%6-MP+激素激素vs激素单用对初治激素单用对初治CD维持有效缓解维持有效缓解0.910.53AZA+激素激素vs激素单用

9、对激素单用对CD能能 维持有效缓解维持有效缓解起效迅速的免疫抑制剂起效迅速的免疫抑制剂 环孢素（环孢素（CsA）：）： 重症重症UC：24mg*kg-1*d-1静滴。短期有效率静滴。短期有效率6080% 症状缓解改口服，症状缓解改口服，6 6月，过渡到硫嘌呤维持月，过渡到硫嘌呤维持 用药期间需监测血药浓度用药期间需监测血药浓度 以往用过硫嘌呤者对以往用过硫嘌呤者对CsA疗效显著低于没有用过者疗效显著低于没有用过者免疫抑制剂与免疫抑制剂与IBD 炎症性肠病诊断与治疗共识意见炎症性肠病诊断与治疗共识意见 2012 2012 广州广州 生物制剂与生物制剂与IBD 目前目前SFDA批准的用于批准的用于

10、CD的生物制剂的生物制剂抗抗TNFTNF抗体抗体：英夫利昔单抗英夫利昔单抗阿达木单抗阿达木单抗塞妥珠单抗塞妥珠单抗抗粘附分子抗粘附分子那他珠单抗那他珠单抗生物制剂能达到更高的粘膜愈合率生物制剂能达到更高的粘膜愈合率Clinical Trail Biologics Endpoint Mucosal healing Remission rate rate26 Weeks 30% 44%54Weeks 53% 59.6%52Weeks 24% 52%54Weeks 13% 40%SONICEXTENTACCENTNCT0029768Infliximab Infliximab Adalimumab C

11、ertolizumabRugeerts.etal Gastroenterology 2012;42:1102-11111Hebuterne X. et al. Gut 2013;62:201-208生物制剂与生物制剂与CD治疗治疗 Evidence AIFX治疗对治疗对激素及免疫抑制剂治疗无效的激素及免疫抑制剂治疗无效的中度重中度重UC：生物制剂与生物制剂与UC治疗治疗感染感染/TB/TB淋巴瘤淋巴瘤/ /癌症癌症针对化合物的抗体针对化合物的抗体 输液输液/ /注射部位反应注射部位反应其他：其他： 自身抗体自身抗体 脱髓鞘脱髓鞘 肝毒性肝毒性 血液系统异常血液系统异常TNF-抑制剂的安全性问题

12、抑制剂的安全性问题抗抗TNF治疗与机会感染治疗与机会感染 药 物Odds Ratio p value 5-ASA0.98（0.161.56） 0.94 激素3.35 （1.826.16）0.0001 AZA/6-MP3.07 （1.725.48） 0.0001 MTX4.00（0.364.11） 0.26 Infliximab4.43 （1.1517.09） 0.03 其他药物2.65 （1.454.82） 0.00124 两种药物9.66 （3.3128.19） 0.0001Toruner M, et al. Gastroenterology 2008100例患者的病例对照研究（例患者的病例

13、对照研究（19982003）如何把握适应证，选择正确治疗方案？轻度轻度UC治疗方案治疗方案轻度轻度UC首选首选 5-氨基水杨酸氨基水杨酸 诱导缓解诱导缓解有效有效 维持缓解维持缓解 5-氨基水杨酸氨基水杨酸(诱导期药物全量或半量）诱导期药物全量或半量） （35年）年）无效无效（24周）周）激素治疗激素治疗有效有效维持缓解维持缓解5-氨基水杨酸氨基水杨酸 （35年）年）有效有效中度中度UC5氨基水杨酸氨基水杨酸诱导缓解诱导缓解有效有效5氨基水杨酸氨基水杨酸维持维持（35年）年）无效无效口服激素口服激素有效有效5氨基水杨酸氨基水杨酸维持维持（35年）年）无效或依赖无效或依赖AZA/6-MP无效无效

14、AZA/6-MP维持维持治疗治疗 疗程？疗程？生物制剂生物制剂有效有效生物制剂生物制剂维持维持治疗治疗 疗程？疗程？升阶梯选择升阶梯选择中度中度UC治疗方案治疗方案手术手术 转换药物实施转换药物实施“拯救拯救”治疗治疗环孢素静滴环孢素静滴 英夫利昔英夫利昔无效无效手术手术 47d环孢素口服环孢素口服有效有效AZA/6-MP维持维持英夫利昔或英夫利昔或AZA维持维持重度重度UC 首选首选静脉用激素静脉用激素4-7d (甲强龙甲强龙 或氢化可的松或氢化可的松) 有效有效口服激素口服激素转换治疗方案转换治疗方案无效无效有效有效5-ASA维持维持重度重度UC治疗方案治疗方案 重度重度UC治疗需注意治疗

15、需注意 3、注意转换治疗的判断注意转换治疗的判断 判断时间点：判断时间点：ECCO及亚太时间定为治疗及亚太时间定为治疗5天无效需转换天无效需转换 我国新共识意见：大约我国新共识意见：大约5天，可提早天，可提早（3d)或延迟（或延迟（7d）1 1、重视一般治疗：重视一般治疗： 防治水电解质紊乱，加强营养支持防治水电解质紊乱，加强营养支持 忌用止泻剂、抗胆碱能药物等避免诱发结肠扩张忌用止泻剂、抗胆碱能药物等避免诱发结肠扩张 有中毒症状者静脉用广谱抗生素有中毒症状者静脉用广谱抗生素2 2、排除艰难梭菌或排除艰难梭菌或CMV感染感染（大便培养）（大便培养） 活动期活动期CD诱导缓解治疗诱导缓解治疗升阶

16、梯治疗升阶梯治疗Step-Up降阶梯治疗降阶梯治疗Top-Down如何选择如何选择Top-Down方案方案or Step-Up方案方案？ 1.根据疾病活动严重程度及对治疗反应选择治疗方案根据疾病活动严重程度及对治疗反应选择治疗方案2.根据对病情预后估计制定治疗方案根据对病情预后估计制定治疗方案 活动期活动期CD诱导缓解治疗诱导缓解治疗轻度活动轻度活动CDCD结肠型、末端回肠型结肠型、末端回肠型回结肠型选择回结肠型选择 美沙拉嗪美沙拉嗪病变局限在回肠末端病变局限在回肠末端回盲部或升结肠回盲部或升结肠 布地奈德布地奈德无效无效 治疗按中度活动治疗按中度活动CD处理处理治疗方案疾病活动度治疗方案疾病

17、活动度中度活动中度活动CD 首选口服激素首选口服激素病变局限回盲部可选择布地奈德病变局限回盲部可选择布地奈德 + 硫嘌呤类硫嘌呤类或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤无效或激素依赖无效或激素依赖无效或激素依赖无效或激素依赖 生物制剂生物制剂（英夫利昔）（英夫利昔）治疗方案疾病活动度治疗方案疾病活动度重度活动重度活动CD 口服或静脉激素口服或静脉激素剂量为相当泼尼松剂量为相当泼尼松：0.750.751mg1mg* *kgkg-1-1* *d d-1-1 + + 硫嘌呤类硫嘌呤类或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤无效或激素依赖无效或激素依赖 无效或激素依赖无效或激素依赖 生物制剂生物制剂（英夫利昔）（英夫利昔）无效无效无效无效

18、手术手术 根据病情可直接选用根据病情可直接选用+综合治疗综合治疗 抗感染抗感染营养支持营养支持 确定有无并发症确定有无并发症 局部局部全身全身治疗方案疾病活动度治疗方案疾病活动度实质实质：识别：识别“病情难以控制病情难以控制”高危因素，予高危因素，予早期积极治疗早期积极治疗 合并肛周病变合并肛周病变广泛性病变（病变累及肠段累及广泛性病变（病变累及肠段累及100cm100cm）食管胃十二指肠病变食管胃十二指肠病变发病年龄轻发病年龄轻首次发病即需激素治疗首次发病即需激素治疗“病情难以控制病情难以控制”高危因素：高危因素：2 2个或以上高危因个或以上高危因素应早期积极治疗素应早期积极治疗治疗方案疾病预后治疗方案疾病预后早期积极治疗：早期积极治疗：5-ASAsteroidsInfliximabSteroids+AZA or MTXInfliximabSteroids+AZA or MTX5-ASAsteroidsTop-DownStep-Up快速升阶梯快速升阶梯 12降阶梯降阶梯 治疗方案疾病预后治疗方案疾病预后CD治疗强调早期积极治疗的意义？治疗强调早期积极治疗的意义？ 早期积极治疗早期积