齐鲁医学沙龙真实世界临床研究(12.7)

1、齐鲁医学沙龙（2013年12月7日）真实世界临床研究主办：山东大学齐鲁医学部承办：山东大学公共卫生学院一、背景健康到疾病及其结局的进程是连续时间维度上的随机过程，即危险因素集不断作用于机体，导致“健康亚健康疾病疾病结局”的连续变化谱。任何疾病从发生、发展，到转归为某结局（并发症、死亡等）的里程，都是风险因素逐渐积累的结果。每个人都会经历从健康到疾病的发展过程。因此，人和病人的界限已渐逐渐模糊。人类健康需求赋予临床医生的职能和任务已大大超过传统意义上的“治病救命”，而是 “以人为中心”的全新理念。临床医生扫描的视野应从35的患病人群扩大到9597的健康和亚健康人群，即：临床医生应关注的“真实临床

2、世界”是“健康亚健康疾病疾病结局”各个环节；同时，基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等技术测成熟和发展，使得更接近“真实临床世界”的个性化治疗有可能成为现实。在此新理念下，传统的临床试验设计及其统计分析策略，遇到了前所未有的挑战。（1）临床研究设计所面临的挑战：以随机临床试验（RCT）为代表的传统临床研究设计方法，往往只能针对某一干预（药物）的疗效和副反应。这种设计理念遵循的是近代传统实验药理学的原则，即要证明某一药物的疗效与反应，需通过设立对照将临床病理因素、个人生理因素、环境因素等作为混杂的非实验因素均衡掉，以显示药物的效应。在设计策略上，RCT所面对的是某种疾病患者的群体，而在临床实

3、践中医生所面对的则是具体病例。换言之，RCT代表了一种事物的普遍性（或平均效应），而汇聚成普遍性的每一个体又具有各自的特殊性。因此许多RCT结果并不能直接转化为临床行为。尽管RCT仍是目前临床研究（如，新药研发、疗效评价等）不可替代的设计方法，他却难以评价和指导药物上市在临床推广应用后的个性化治疗方案的实施。个性化治疗的目的是依据患者的个体差异（或基因组特征、代谢组学生物标记等）优化给药方案的临床诊疗理念。它试图真正做到因人而异、“量体裁衣”，实现“对症下药”到“对人下药”（即给药方案的个体化）的转变，以取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。 在疾病的临床治疗中，这种个体差异（基因）导向性个体化

4、用药的探索，将促使传统的“千人一药、千人一量”的用药模式向“因人用药、量体裁衣”的新模式转变；使临床医生依据患者的个体差异性（基因多态性标记）检测结果，开出“个体差异（基因）合适”的药方，真正使 “用药个体化”成为可能。个性化治疗将有可能改变目前疾病治疗中的“偶然式、机会式(hit-or-miss)”的传统给药方式（即医师需根据患者的临床病理特征和药物反应经过多次调整、方有可能找到适合某个病人的最佳药物和剂量。然而，RCT只注重反应平均效应的固有缺陷，使得它在个性化治疗策略中显得无能为力。此外，RCT是一种在理想状态下设计的临床研究方法，与真实临床研究世界相差甚远。真实临床研究的特征是试验设计

5、、数据信息积累过程完全在临床自然状态下，患者无需任何入选和排除条件，医生们也皆按自己的经验和习惯诊治病人，所有与诊断和疗效有关的变量皆是根据临床诊疗的过程和需要连续记录的现实状态。 能够完全胜任真实世界临床研究的最佳设计方法只有基于病理登记系统（patient registries system）的病例随访队列（patient cohort）设计。此类设计策略不仅能反应真实临床世界，而且具有能够建立清晰的临床因果关系，直接测量暴露因素对结论的危险性，有效地避免测量偏倚和准确评价混杂因素，能同时观察多种结局及多种暴露因素等诸多优点。（2）临床研究资料统计分析所面临的挑战：针对以RCT为代表的传统

6、临床试验设计方法，均是在独立假设的统计推断模型（如t检验，卡方检验等）下，进行“单因素独立效应或多因素交互效应”的统计推断，缺乏针对药物反应交互影响因素（遗传因素、临床病理特征、个人生理因素、环境因素等）网络关系的系统推断和网络推理，因而难以获得产生满意个体化治疗效果的“因素组合处方”。显然，这种统计推断理念是受传统“药物开发和认证”策略的影响，从“所谓统计学上的普通患者”的角度来证明某种药物有一定的疗效。即，当医生开具处方药物时，都是根据特定人群采用随机临床试验得出的给药剂量用药，仅从临床经验来判断个体的用药及剂量，结果由于用药剂量或个体差异，导致疗效不佳或出现严重的不良反应。从系统生物学的

7、观点看，在疾病发生、发展和转归的进程中，遗传因素、临床病理特征、个人生理因素、环境因素和用药中的众多因素之间的交互作用构成了一个复杂的交互网络系统，正是这个交互网络系统控制着疾病发展与转归进程和患者药物DS的反应和疗效。此外，真实临床世界中，生物标记物的来源和检测技术十分多样化，因此其产生的数据类型复杂多样。包括基于全基因组关联分析（GWAS）的SNPs标记、基于基因芯片的基因表达谱、基于蛋白组学和代谢组学的化学图谱（如蛋白质质谱、核磁共振波谱、气相或液相色谱、紫外或红外光谱等数据）、基于机械测量的频谱（如脑电图、心电图等数据）、基于影像学检测的影像学标记（如MRI 、CT、B超等影像数据）、

8、以及基于生化实验的生化标记（如血清学标记）等多种类型。如此复杂多样的数据类型、高通量的数据形式和非线性特征，给数据信息的统计分析提出了严峻挑战。二、构思针对以上挑战，本次“沙龙”将以“真实世界临床研究”作为讨论主题，组织公共卫生与预防医学、临床医学和基础医学的有关专家，研讨如何将我校丰富的临床资源和现场优势与流行病学和医学统计学理论方法有机结合，构建“真实世界临床研究”的“多中心病例随访队列设计临床研究平台”，推动转化医学研究向纵深发展。通过本次“沙龙”，力图达到临床医学、基础医学和预防医学学科优势的有机结合，发挥公共卫生学科资源优势对临床医学医学和基础医学的作用，构建互聘合作机制，培育交叉合

9、作的转化医学和个性化医疗的研究团队和病例随访队列共享平台。“沙龙”所涵盖的研讨内容包括：（1） “真实世界临床研究”的设计与统计分析策略：由公共卫生学院流行病与卫生统计学系，组织有关专家做“随机临床试验设计的局限性”、“真实世界临床研究设计与统计分析策略”、“临床流行病学与循证医学理论方法”和“系统评价与meta-分析”等专题报告，系统研讨纵向监测病例随访队列信息数据库的构建、生物标记和临床标记的筛选、病例追踪随访与管理、队列数据统计分析（计临床疗效评价、量诊断模型建立、疾病转归机制网络模型构建、疾病转归预警系统、临床决策系统、个性治疗方案制定、病人风险评估、生物标记评价、临床路径制定等）的策

10、略与方法，以及询证医学与系统评价方法等。（2）“真实世界临床研究”的经验体会和需求：邀请已经与公共卫生学院建立了合作研究的我校各附属医院的有关科室，介绍病例随访队列平台建设的体会和经验，探讨更加优良和可持续发展的合作机制。邀请临床资源丰富的临床研究课题组，介绍临床科研资源和合作需求，为进一步建立合作共享机制提供线索。（3）合作共享机制的探讨：在上述研讨的基础上，根据临床研究需求，探讨临床医学、基础医学和预防医学学科的互聘合作机制，以期启动我校交叉合作的转化医学和个性化医疗的研究团队和共享病例随访队列平台。三、日程安排开幕式：8.00-8.30 主持人：孔北华序号时间报告人题目18.008.10

11、陈哲宇开幕词28.108.20会务组合影留念专题一：“真实世界临床研究”的设计与统计分析策略（一） 主持人： 张成琪，余志刚18.209.00王束玫临床流行病学原理与随机临床试验局限性29.009.45薛付忠真实世界临床研究的思路与方法39.4510.30杨其峰真实世界肿瘤转化医学研究中的标本库平台建设410.3010.40茶歇专题一：“真实世界临床研究”的设计与统计分析策略（二） 主持人：杨其峰，王束玫510.4011.10贾崇奇meta-分析611.1011.40张涛真实世界临床研究的诊断试验设计与评价711.4012.00袁中尚多中心真实世界临床研究的统计分析策略专题二：真实世界临床研究的经验体会和需求 主持人：王加林、贾崇奇113.3014.00张成琪山东省多中心健康体检纵向监测队列平台建设214.0014.30杜怡峰山东省阿尔茨海默病早期防治平台建设314.3015.00余志刚乳腺癌流行病学及其预测模型研究415