溃疡病药物治疗百年回顾

1、溃疡病药物治疗百年回顾 “无酸无溃疡”理念指导用药 溃疡病一般指发生在胃及十二指肠的溃疡，人类用现代医学观点对本病的认识已有100多年历史。随着现代生理学的发展，人们认识到胃黏膜上皮细胞主要由主细胞和壁细胞两部分构成，前者分泌胃蛋白酶，营司消化蛋白质的功能，后者分泌盐酸。胃蛋白酶需要在一定的酸性环境下才能发挥其功能，盐酸对胃蛋白酶的前体起着激活作用，故胃液的消化作用是由胃酸和胃蛋白酶共同完成的，溃疡的形成正是由于胃酸和胃蛋白酶自身消化所致，故又称为“消化性溃疡”。大约世界人口的1/10在其一生中曾患过溃疡病。Schwatz在1910 年就提出“无酸无溃疡”的观点，以后被广泛认同，至今仍不失其正

2、确性。所以，控制胃内酸度到今天仍是药物治疗溃疡病的基本措施。 抗酸剂渐被取代 抗酸剂（又称制酸剂）最先用于溃疡病的治疗。这是一种类碱性药物，服下后直接中和胃酸，因此降低胃蛋白酶活性，从而减轻其对黏膜的侵蚀，同时降低胃酸对溃疡面的直接刺激。故药物作用快捷，能迅速缓解溃疡引起的疼痛，且价格低廉。此类药物的缺点是作用时间较短，一天需多次服药，无力抑制夜间胃酸分泌高峰，因此单用抗酸剂溃疡愈合率低。另外，药物的不良反应也较明显，如常用药氢氧化铝引起便秘，氢氧化镁引起腹泻，碳酸钙可引起胃酸反跳和乳碱综合征。碳酸氢钠（小苏打）不良反应更多，除刺激胃酸分泌引起酸反跳外，并引起腹胀，腹胀严重时可并发胃溃疡穿孔，

3、还易引起碱中毒及钠潴留。后来多不用上述单药而常用复方制剂如乐得胃、胃得乐、胃必治等，明显降低了不良反应，但价格上升。至上世纪70年代，强力抑酸剂（抑止胃酸分泌而不是中和胃酸） H2受体拮抗剂（H2RA）的问世，大幅度提高了溃疡的愈合率，使溃疡病的治疗发生了划时代的变化。由于从此大出血、幽门梗阻与穿孔等并发症相应减少，溃疡病的外科治疗因此很少进行，抗酸剂也从此少用，或短期与抑酸剂合用以加速控制溃疡疼痛。抑酸剂推陈出新 1976年Black博士在英国开发出第一代H2RA药物西咪替丁（泰国美、甲氰咪呱），用于治疗溃疡病取得了显著疗效。此后，第二代药物雷尼替丁（1980）问世，它疗效高，副作用小，优于

4、西咪替丁。第三代药物法莫替丁（1985）问世，它抑酸作用更强，因而用药量更小，副作用更少，安全性更高。以后又开发出新的H2RA药物扎尼替丁、罗沙替丁等。上世纪80年代中期，质子泵抑剂（PPI）的问世并用于临床，是溃疡病治疗又一重大突破。此类药物抑酸作用更强更持久，不良反应少，疗效更高。据报道，用PPI治疗4周，胃溃疡愈合率达7585，十二指肠溃疡愈合率达8595。第一个投放市场的PPI是奥美拉唑（洛赛克、奥克），1988年上市，迄今仍是此类药物中用得最多的药。 屏障概念浮出水面随着对溃疡病研究的深入，产生了第二个理念：黏膜屏障如果能保持完整的健康状态，也就不会形成溃疡。黏膜屏障的概念最初于19

5、 33年提出，1977年Silen等进一步指出黏膜屏障不仅是一个解剖学概念，而且是一个功能性概念，具有动态变化性。ShaySun于1961年提出“平衡学说”，认为胃肠黏膜的攻击因子如胃酸、酒精、药物等，与胃肠黏膜的诸多防御因子之间，如能处于平衡状态，黏膜就能保持完整健康；如失去平衡，攻击因子增强或防御因子削弱，或两者兼而有之，则黏膜受损害，可形成溃疡。随后开发出一批增强胃肠黏膜屏障功能与防御能力的黏膜保护剂，如胃膜素、麦滋林S、枸橼酸铋钾（德诺，得乐）、前列腺素制剂等，目前常用的还是兼有点抗酸作用的硫糖铝和铝碳酸镁（达喜）。 根除Hp减少复发 溃疡病治疗上的一大难题是它的易复发性。据报道在第一

6、次治愈后的两年内复发率高达6080，十二指肠溃疡的复发率更高于胃溃疡，以至国外不少学者提出“一旦溃疡、终身溃疡”的悲观论点。直到1983年证实了幽门螺杆菌（Hp）在胃内的存在和它的致病性，对溃疡病病因学的认识才取得新的突破。随后的大量研究取得共识：Hp 是慢性胃炎的主要发病因素，与胃癌的发生也有着密切关系。据有关资料，十二指肠溃疡患者Hp感染率更高达90100。根除Hp的治疗不仅可加速溃疡愈合，而且可使约90的患者不再复发。流行了90 多年的Schwarz著名理念得到了重要补充，变成“无酸，无Hp，便无溃疡”。于是，对Hp阳性溃疡病患者的治疗，根治Hp就成了首要任务。但是，根治Hp的难度正在随着耐药率上升而逐渐加大，无论是三联或四联的药物治疗，以及有一线、二线的根治方案，都达不到