制药工程空气阻断方案

1、DH 2012-03-12 SY 邓海根邓海根 空气阻断的背景及名词解释空气阻断的背景及名词解释 对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险 设计设计/改造中所见的缺陷改造中所见的缺陷 缺陷及原因缺陷及原因 风险分析风险分析 对灭菌及交叉污染的影响对灭菌及交叉污染的影响 工程解决方案工程解决方案 按风险设置空气阻断的方式按风险设置空气阻断的方式 制药企业的风险大体上可分为二大类：制药企业的风险大体上可分为二大类： 法规的风险法规的风险 产品质量的风险，接着就是市场风险产品质量的风险，接着就是市场风险 法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺，包法规的条款综

2、合考虑了厂房、设施、工艺，包括了产品风险基本的共性要求括了产品风险基本的共性要求 对法规条款首先是理解，特别是条款的技术内对法规条款首先是理解，特别是条款的技术内涵，才能避免法规与产品质量的风险涵，才能避免法规与产品质量的风险 欧美败血症病例的高发期出现在欧美败血症病例的高发期出现在71-72年：年： 71年年3月第一周，美国月第一周，美国7个州个州8个医院发生个医院发生150起败起败血症病例。一周后，败血症病例激增至血症病例。一周后，败血症病例激增至350人。人。 71年年3月月27日止，总数达到日止，总数达到405个病例。经查污染个病例。经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。菌为阴沟肠杆菌及欧

3、文氏菌。 72年，英国德旺波特年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄医院污染的葡萄糖输液导致糖输液导致6起败血症死亡病例。起败血症死亡病例。 FDA成立了由检查员、微生物专家及工程师参加的特别成立了由检查员、微生物专家及工程师参加的特别工作组，对污染原因进行全面调查，得出结论：工作组，对污染原因进行全面调查，得出结论： “生产过程失控生产过程失控”，对策：制药行业需引入验证体系，对策：制药行业需引入验证体系，强化管理强化管理形成的文件是形成的文件是1976年年6月月1日日“LVP GMP规规范范(草案草案)” 在设备、设计在设备、设计/工程方面的问题工程方面的问题 灭菌设备温度分

4、布不均匀；设备与排水管路直接相连灭菌设备温度分布不均匀；设备与排水管路直接相连 微生物及交叉污染的风险，需通过设计及验证解决微生物及交叉污染的风险，需通过设计及验证解决正式稿：正式稿：人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南-9470年代污染年代污染LVP药难的影响因素：药难的影响因素：设计设计-工程工程-灭菌等灭菌等灭菌柜排水灭菌柜排水管直接与地管直接与地漏相连接漏相连接!空 气蒸汽档板排 放蒸 汽 进热蒸汽在上热蒸汽在上冷空气在下冷空气在下蒸汽挤空气蒸汽挤空气如果配液罐、洗瓶机、过滤器清洗池、如果配液罐、洗瓶机、过滤器清洗池、洗胶塞机等被污染，带来什么风险？

5、！洗胶塞机等被污染，带来什么风险？！冷空气冷空气温度温度压力压力 26. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B areas used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to pre

6、vent back-flow. 26. 无菌生产的无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，在其它洁净区内，生产设备生产设备或或水池水池与与地漏地漏不应直不应直接相连。在洁净要求较低级别区，接相连。在洁净要求较低级别区，地面排水设施地面排水设施应设隔离装置或水封，防止倒灌。应设隔离装置或水封，防止倒灌。 11.6 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from grade A and B areas where aseptic operat

7、ions are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risks of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to prevent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable a

8、nd be connected to drains outside the area in a manner that prevents the ingress of microbial contaminants. 11.6 应尽可能避免设置应尽可能避免设置水池和地漏水池和地漏，用于无菌制造的，用于无菌制造的A/B级区内不应设置级区内不应设置水池和地漏水池和地漏。排水管路或地漏应有。排水管路或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并装适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并装有易于清洁的水封，有有易于清洁的水封，有空气阻断空气阻断装置，可防止倒灌。装置，可防止倒灌。任何地面引水

9、道应是开放式的（明沟），便于清洁，任何地面引水道应是开放式的（明沟），便于清洁，其同外部排水系统的连接方式应能防止微生物侵入。其同外部排水系统的连接方式应能防止微生物侵入。 注：从技术角度讲，洗手池不需要空气阻断，但应设注：从技术角度讲，洗手池不需要空气阻断，但应设置水封，防止污染气体从下水道进入洁净区。现家庭置水封，防止污染气体从下水道进入洁净区。现家庭装修中，也都有类似水封。装修中，也都有类似水封。 Drains = 排水管路；地漏排水管路；地漏 Air break = 空气阻断（设备、水池与排水管之间）；空气阻断（设备、水池与排水管之间）； Floor drains = 地面排水装置（不

10、一定是明沟）；在地面排水装置（不一定是明沟）；在A/B级以外的生产区，要设置水封；级以外的生产区，要设置水封； Trap或或water seals =可让水通过，又能防止下水道气体可让水通过，又能防止下水道气体倒流的倒流的U形或形或S形隔臭管形隔臭管 = 水封。水封。 欧盟欧盟air break 设在设在 the machine or sink 和和 the drains之之间。间。Machine = 生产设备，如配液罐、灭菌柜、冻干机生产设备，如配液罐、灭菌柜、冻干机、过滤器清洗池、洗胶塞机等、过滤器清洗池、洗胶塞机等 欧盟的欧盟的Sink还可以是贮水罐、水池、水槽还可以是贮水罐、水池、水槽

11、/水沟等。水沟等。 欧盟无菌药品欧盟无菌药品50条，中条，中国无菌药品附录国无菌药品附录29条条 左图属欧盟条款的左图属欧盟条款的sink，不是一般洗手池，不是一般洗手池 滤芯及工器具清洗池滤芯及工器具清洗池-滤滤芯直接接触药液，又难芯直接接触药液，又难清洗，应特别考虑防污清洗，应特别考虑防污染的措施染的措施超声波超声波清洗池清洗池工器具工器具清洗池清洗池 在洁净区通常不会设明在洁净区通常不会设明沟，左图沟，左图Floor drains是是地面排水形式的一种地面排水形式的一种 药品生产有可能采用地药品生产有可能采用地面排水方式面排水方式 自自98修订规范就有明确修订规范就有明确要求：地漏应有水

12、封，要求：地漏应有水封，将洁净区与外部隔离，将洁净区与外部隔离，但其形式可能不同但其形式可能不同水水 封封排水管路排水管路水池水池水池需要水封，隔离外部水池需要水封，隔离外部气体；不需要气体；不需要Air break什么是什么是air break?有人译作空气破裂有人译作空气破裂规范规范29条称空气阻断功条称空气阻断功能装置，意能装置，意:不直接相连不直接相连什么场合要用什么场合要用air break?生产设备，不是洗手池生产设备，不是洗手池由风险分析得出结论由风险分析得出结论接地漏接地漏这段积这段积水长菌水长菌有人这样理解有人这样理解配制罐配制罐风险风险不同不同不同房间的排水，可能是同一总管

13、；不同贮罐可能在不同房间，不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。或同一室内，安装高度可能不同。问：当问：当T1已清洁待用时，底阀不关，已清洁待用时，底阀不关，T3大量的脏水可能经总管路大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！Air break改造可采改造可采用快接口用快接口污水管路污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下设水封低下设水封Machine = 贮罐、灭菌柜，冻干机等贮罐、灭菌柜，冻干机等Sink，前面已有示意图，前面已有示意图

14、疏水器疏水器排水管路排水管路密封密封地漏地漏原因：担心蒸原因：担心蒸汽影响环境汽影响环境将蒸汽管路与排水管分开将蒸汽管路与排水管分开Air break在哪？在哪？法规的风险！法规的风险！CIP-SIP不一定用同一管路；不一定用同一管路；应考虑灭活和综合利用！应考虑灭活和综合利用！管积水管积水接地漏接地漏药液贮罐药液贮罐理念的缺失？理念的缺失？ 洁净区的水封直接与地洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版漏相接，如何符合新版29条的要求条的要求? 贮罐、胶塞洗灭菌机、贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题柜等存在类似问题 避免重蹈覆辙避免重蹈覆辙-70年代欧

15、年代欧美美LVP败血症的教训败血症的教训？ 功能说明功能说明 药液药液 清洗清洗-CIP 灭菌灭菌-SIP 止回阀止回阀/主观上想防止倒灌主观上想防止倒灌 风险点风险点 平时管路积水平时管路积水 有倒灌的风险有倒灌的风险 地漏地漏/水封对灭菌影响水封对灭菌影响 正确做法：空气阻断正确做法：空气阻断贮液罐贮液罐产品产品排水排水SIP止回阀止回阀积水积水Air / N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1贮贮 罐罐无菌生产才无菌生产才需要需要呼吸过滤器呼吸过滤器的在线灭菌的在线灭菌贮罐系统贮罐系统SIPGMP要求设：要求设：Air-break=不直接相联不直接相联空气阻断装置空气阻断

16、装置防止倒吸！防止倒吸！疏水器不应疏水器不应再加止回阀再加止回阀药液药液有碍灭菌！有碍灭菌！接地漏接地漏采用风险管理的方式采用风险管理的方式从理解原理从理解原理鉴别鉴别/寻找关键风险点寻找关键风险点找出所有失败模式找出所有失败模式鉴别失败模式所有影响鉴别失败模式所有影响确定影响级别确定影响级别(1至至-10)确定失败模式的根源确定失败模式的根源确定发生概率确定发生概率(1至至-10)确定现行控制确定现行控制/试验试验/方法方法确定检出限度确定检出限度(1至至10)计算风险顺序数计算风险顺序数(RPN)采取措施降低风险采取措施降低风险鉴别功能鉴别功能可能出的问题？可能出的问题？有什么样的后果？有

17、什么样的后果？后果严重程度？后果严重程度？导致失败的原因是什么？导致失败的原因是什么？失败的概率如何？失败的概率如何？目前如何能发现问题？目前如何能发现问题？发现问题方法的有效性如何？发现问题方法的有效性如何？有明确的规章有明确的规章来判断风险吗？来判断风险吗？如：法规如：法规应对风险进行评估？应对风险进行评估？有明确规定的有明确规定的“不作风险管理不作风险管理”不需要风险评估不需要风险评估(按规定办，无灵活性按规定办，无灵活性)按规程办按规程办(如：标准操作规程如：标准操作规程)记录结果、决定和措施记录结果、决定和措施Based on K. Connelly, AstraZeneca, 20

18、051. 可能会出现什么样的问题可能会出现什么样的问题?2. 其概率其概率/可能性有多大？可能性有多大？ 3. 有什么后果（严重性）？有什么后果（严重性）？无规定无规定或需要说明理由或需要说明理由你能回答风险评估你能回答风险评估的问题吗？的问题吗？能够能够“非正式的风险管理非正式的风险管理”开始风险评估开始风险评估（风险识别、分析、评价）（风险识别、分析、评价）开始风险控制开始风险控制（选择适当的措施、方法）（选择适当的措施、方法）小组达成一致小组达成一致（搞（搞小项目小项目)选择一种风险管理的工具选择一种风险管理的工具(如适当，可选如适当，可选 e.g. ICH Q9 附件附件1 )不能不能

19、“正式的风险管理正式的风险管理”实施质量风险管理过程实施质量风险管理过程做好各步骤的记录做好各步骤的记录1. 有哪些影响质量的风险有哪些影响质量的风险?2. 出现风险概率有多大？出现风险概率有多大？ 3. 造成什么后果？造成什么后果？不良设计导致不良设计导致70%的缺陷的缺陷有偏差时，应当去查：有偏差时，应当去查： 原理、技术原因原理、技术原因 要搞清法规的初衷，确保达标，要搞清法规的初衷，确保达标， 避开法规的风险避开法规的风险影响影响SIP效果效果取决于设备及管路取决于设备及管路污染及交叉污污染及交叉污冷凝水与蒸汽有相同的冷凝水与蒸汽有相同的温度，在灭菌过程中温温度，在灭菌过程中温度可能下

20、降，它们会：度可能下降，它们会：阻碍热传导阻碍热传导润湿润湿/阻塞过滤器阻塞过滤器灭菌过程中的不凝性气灭菌过程中的不凝性气体、冷凝水混合物会：体、冷凝水混合物会：阻碍热传导阻碍热传导 蒸汽蒸汽薄层空气薄层空气冷凝水冷凝水不锈钢表面不锈钢表面热传导热传导 空气空气-冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话：冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话： 以铜作为基准以铜作为基准 = 1，空气的阻热性能约是铜的，空气的阻热性能约是铜的2万倍；万倍；水是铜水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫及安装中加以考虑，这叫QbD。材料材料导热系数导热系

21、数导热效果比较导热效果比较绝热性比较绝热性比较铜铜0.96500 mm2 m铁铁0.20104 mm41cm水水0.0021 mm4 mm空气空气0.0000490.0254 mm0.1 mm阶段阶段灭菌过程描述灭菌过程描述占总能量的占总能量的%蒸汽蒸汽相变相变121的蒸汽全部变成冷凝水，放出的蒸汽全部变成冷凝水，放出热量为：热量为：21994.1868=525（卡）（卡）525546=96%冷凝水冷凝水降温降温从从121下降到下降到100= 21卡卡100以下因灭菌率以下因灭菌率L太低，不予考虑太低，不予考虑21546 3.8%全过程全过程能量能量525卡卡+21卡卡=546卡（卡（1克）克

22、）结论结论注：注：121蒸汽，蒸汽，压力为压力为2大气压大气压蒸汽灭菌，近蒸汽灭菌，近96%能量来自蒸汽潜热能量来自蒸汽潜热切不可忽视蒸汽相变的巨大作用切不可忽视蒸汽相变的巨大作用灭菌过程的能量转换，凭数据说话：灭菌过程的能量转换，凭数据说话：当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生物，即灭菌不完全！物，即灭菌不完全！如何从技术上去理解法如何从技术上去理解法规的要求？规的要求？疏水器疏水器止回阀（也有直接接在止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）疏水器后的形式）地漏地漏/水封，以及水封，以及交叉污染。交叉污染。M

23、 a c h in e o r s in k设 备 或 洗 池 产 品止 回 阀地 / 楼 面疏 水 器2 0 m m主主 排排污污 管管管路倾斜，让空气、管路倾斜，让空气、冷凝水尽快排出系统冷凝水尽快排出系统空气比蒸汽轻，空气比蒸汽轻，也需从下部排放也需从下部排放蒸汽蒸汽空气及冷凝水空气及冷凝水对影响灭菌因素对影响灭菌因素的讨论的讨论-原理原理蒸汽冷凝水通过蒸汽冷凝水通过疏水器排放疏水器排放蒸汽含蒸汽含3.5%不凝性气体不凝性气体疏水器疏水器Thermostatic Steam Trap-恒温疏水器恒温疏水器/阀阀 冷凝水冷凝水+气体气体热胀冷缩热胀冷缩缝隙缝隙温度高：温度高：SIP-灭菌灭

24、菌温度低：排冷凝水及温度低：排冷凝水及 不凝性气体不凝性气体恒温恒温疏疏水器的风险及措施水器的风险及措施阀芯阀芯风险：疏水器失灵风险：疏水器失灵措施：定期检修措施：定期检修注意设备易注意设备易检修的特点检修的特点如何从技术上去理解法如何从技术上去理解法规的要求？规的要求？疏水器疏水器止回阀（也有直接接在止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）疏水器后的形式）地漏地漏/水封，以及水封，以及交叉污染。交叉污染。M a c h in e o r s in k设 备 或 洗 池 产 品止 回 阀地 / 楼 面疏 水 器2 0 m m主主 排排污污 管管阀阀 体体阀阀 座座阀阀 芯芯预预 压压 弹弹 簧簧导

25、导 向向 孔孔阀阀 盖盖固固 定定 座座旋启式止回阀旋启式止回阀升降式止回阀升降式止回阀影响影响SIP的重要因素：不应安装！的重要因素：不应安装！ 如何从技术上去理解法规的如何从技术上去理解法规的要求？要求？ 疏水器疏水器 止回阀止回阀 地漏地漏/水封：对灭菌影响水封：对灭菌影响 接疏水器后，在接疏水器后，在SIP时，冷凝时，冷凝水和空气受到水和空气受到2000帕帕+止回止回阀背压，后果？阀背压，后果？ 交叉污染的风险（已讨论）交叉污染的风险（已讨论）。M a c h in e o r s in k设 备 或 洗 池 产 品止 回 阀地 / 楼 面疏 水 器2 0 m m主主 排排污污 管管灭

26、菌不完全灭菌不完全方案示例方案示例 ASME American Society of Mechanical Engineers 美国机械工程师协会美国机械工程师协会 BPE Bioprocessing Equipment 生物工艺设备的涵意生物工艺设备的涵意 通俗说来，即是卫生工艺通俗说来，即是卫生工艺设备：从技术上考虑防止设备：从技术上考虑防止微生物、交叉污染的要求微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASME BPE-2009(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATIONAL STANDARD ASME BPE（07）Fig.

27、 SD-23-1 Physical Break in Point-of-use pipingGeneral Note: H=2d or H=1 in.(25mm) if d1/2 in.(13mm)Hd 说明：通常说明：通常H=2d；如；如d13mm时，时，H取取25mm B:凝结水温度高时，凝结水温度高时，用换热器，冷却至用换热器，冷却至45后再排放入下后再排放入下水系统水系统PS冷冷凝凝水水冷却冷却水进水进冷却冷却水回水回TA:凝结水低于凝结水低于45时直排时直排PS冷冷凝凝水水T水封水封水封水封空气空气阻断阻断空气空气阻断阻断蒸汽变成水时，体蒸汽变成水时，体积缩小积缩小1700倍倍用量大

28、时，冷却水用量大时，冷却水及冷凝水均可综合及冷凝水均可综合利用利用用量小时用量小时一般直排一般直排凝结水低于凝结水低于45时排放时排放温度高时，以自温度高时，以自来水冷却，溢流来水冷却，溢流方案方案C示意（非综合利用）示意（非综合利用）喷淋可使蒸汽体喷淋可使蒸汽体积缩小积缩小1700倍倍!PS冷冷凝凝水水T放放空空自自来来水水水封水封空气空气阻断阻断生产设备可在二楼或生产设备可在二楼或底楼，集水设施要考底楼，集水设施要考虑风险。虑风险。采用开放式冷凝水箱采用开放式冷凝水箱/罐，需要保温。罐，需要保温。有空气阻断，清净区有空气阻断，清净区能保持正压。能保持正压。锅炉的进水温度一般锅炉的进水温度一

29、般要求要求105以上以上此高温冷凝水此高温冷凝水/凝结水凝结水箱中水温度可超过箱中水温度可超过90，节水、节能。，节水、节能。套管套管锅炉房锅炉房高温冷凝水罐高温冷凝水罐通通大大气气大型用大型用汽设备汽设备A溢流管溢流管大型用大型用汽设备汽设备疏水器疏水器泵泵保温层保温层BSIP、灭菌柜、灭菌柜.空气阻断空气阻断凝结水凝结水高温排放高温排放方案方案2示意示意水封水封用汽用汽设备设备T蒸汽蒸汽通锅炉房通锅炉房废水废水进水点进水点空气阻断空气阻断空气阻断空气阻断生产生产-回收设回收设备处同一层备处同一层特别注意：用汽设备的类型！特别注意：用汽设备的类型！循环泵循环泵冷却水冷却水工业工业蒸汽蒸汽灭菌柜灭菌柜腔腔 室室水水压缩空气没标出压缩空气没标出Water Cascade Sterilizers 蒸汽与产品相关蒸汽与产品相关管路完全隔离！管路完全隔离！热交换器由不锈钢制造、卫生级、双功能（加热及冷却），有效，安全。湍流、速热交换器由不锈钢制造、卫生级、双功能（加热及冷却），有效，安全。