有机合成中的氨基保护及应用_综述_

1、有机合成中的氨基保护及应用(综述X高旭红 李炳奇(石河子大学师范学院化学系,石河子,832003提要 氨基是一个活性大、易被氧化的基团,在有机合成中需要用易于脱去的基团进行保护。综述了常用的氨基保护方法和保护基,并列举了大量实例说明其在有机合成中的应用。关键词 有机合成 氨基 氨基保护中图分类号 O61213胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感,为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变,通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。例如,在肽和蛋白质的合成中常用氨基甲酸酯法保护氨基,而在生物碱及核苷酸的合成中用酰胺法保护含氮碱基11,22。化学家们在肽的合成领域内,对已知保护基的相对优劣进行了比较并

2、在继续寻找更有效的新保护基。除了肽的合成外,这些保护基在其它方面也有很多重要应用。下面介绍保护氨基的一些主要方法和基团。1 形成酰胺法将胺变成取代酰胺是一个简便而应用非常广泛的氨基保护法。单酰基往往足以保护一级胺的氨基,使其在氧化、烷基化等反应中保持不变,但更完全的保护则是与二元酸形成的环状双酰化衍生物。常用的简单酰胺类化合物其稳定性大小顺序为甲酰基<乙酰基<苯甲酰基。酰胺易于从胺和酰氯或酸酐制备,并且比较稳定,传统上是通过在强酸性或碱性溶液中加热来实现保护基的脱除。由于若干基质,包括肽类、核苷酸和氨基糖,对这类脱除条件不稳定,故又研究出了一些其他脱除方法,其中有甲酰衍生物的还原法

3、,甲酰基以及32(对羟苯基丙酰基衍生物的氧化法,苯酰基和32(对羟苯基丙酰基衍生物的电解法,卤代酰基、乙酰代乙酰基以及邻硝基、氨基、偶氮基或苄基衍生物等/辅助脱除法0,等等。为了保护氨基,已经制备了很多N 2酰基衍生物,上述的简单酰胺最常用,卤代乙酰基衍生物也常用。这些化合物对于温和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增第3卷 第1期1999年3月 石河子大学学报(自然科学版Journal of Shihezi Univer sity(Natur al Science V ol 13 No 11Mar 11999X 收稿日期:1998209214加:乙酰基<氯代乙酰基<二氯乙酰基&

4、lt;三氯乙酰基<三氟乙酰基122。此外,在核苷酸合成的磷酸化反应中,胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤中的氨基是分别由对甲氧苯酰基、苯酰基和异丁酰或22甲基丁酰基予以保护的,这些保护基是通过氨解脱除的132。另外,伯胺能以酰胺的形式加以保护,这就防止了活化的N 2乙酰氨基酸经过内酯中间体发生外消旋化。111 甲酰衍生物胺类化合物很容易进行甲酰化反应,常常仅用胺和98%的甲酸制备。甲酸乙酸酐也是一个有用的甲酰化试剂。对于某些容易发生消旋化的氨基酸可用甲酸和N,N c 2双环己基碳二亚胺(D CC在0e 时进行甲酰化反应142,也可用酯类进行氨解152。RCHC O-NH 298% HC O 2H,A

5、c 2O 25e ,1h,78%90%RCHCO-NHC HO (1此甲酰胺对于酯基的皂化条件相当稳定162。RCHC O 22t 2Bu NH 2HC OO H,DCC ,Py0e ,4hRC HCO 22t 2BuNHCHO(2(87%90%以此法制备丁基氨基酸酯的N 2甲酰衍生物时,外消旋化的程度最低172。RC HCO 2R NH 2HX+HC O 2H +EtN C N(CH 23NM e 2HCl0e 15min(HCO 2O N-甲基吗啉5e ,20hR C H CO 2R182N HCHO (65%96%(3C H 2(CO 2R2NaNO 2HOAcHON C(CO 2R2Z

6、n/HCO 2HHC ON HCH(CO 2R2192(4R Me,Et甲酰胺类是相当稳定的化合物,因此广泛应用于肽的合成。制备A 2氨基酸的一个重要的常用方法是丙二酸酯经亚硝化、还原并甲酰化,再将所得N 2甲酰酯进行烷基化便可得到1102。芳香胺在进行硝化反应时是采用甲酰基保护,并且在磺胺合成中用甲酰基保护比用其他酰基有明显的优点,因为它易于引入和消去1112。qN H 2HCO 2H,1h 100110eqN HCHO SO 2Cl 2qN HCHO2Cl N H 3H 2O 95100eqNH 22N H 2(5甲酰基的脱除也有很多方法,氧化或还原法脱酰反应均可被采用。N 2甲酰衍生物用

7、15%过氧化氢水溶液处理,可以顺利地进行氧化脱解1122。用氢化钠在二甲氧基乙烷中回流可以代替用酸或碱水解去除酰基1132。112 乙酰基及其衍生物胺类化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯、酸酐进行酰化或在二环己基碳77第1期 高旭红等:有机合成中的氨基保护及应用(综述二亚胺(D CC或焦亚磷酸四乙基酯存在下,直接与酸综合加以制备1142,有时也可用酯或硫酯氨解的方法;制备乙酰胺另一好的方法是用胺和乙烯酮1152或异丙烯乙酸酯1162反应。如果用双烯酮1172反应,则得到的是乙酰乙酰基衍生物。用乙酰基保护氨基比用其他保护基要多。由于它比甲酰基更稳定,因此,在进行亲电取代、硝化、卤代等反应时常

8、选择乙酰基来保护芳香胺。乙酰胺丙二酸酯也可用于合成A 2氨基酸,但在脱乙酰基时所需的酸或碱性条件,可使分子内其他部位受影响。在脱去氨基糖上的乙酰基时,也可用肼解反应代替碱性水溶液。HO(C H 2nNH 2C H 3C O 2C 6H 5/DMF 25e ,212hHO(CH 2nNHCOCH 31182(78%91%(1C H 3C O 2C 6H 5/Et 3N 80e ,13hCH 3CO 2(C H 2nN HCOC H 3(75%87%RN H 2+R 1R 2N H+(C H 3C O2O18-冠-6Et 3NR 1R 2N COC H 31192(2(98%伯胺与182冠26形成

9、络合物可使仲胺被选择性地加以酰化。HONH 2RCO 2C 6H 4-P-NO 2/DMF 1-羟基苯并三氮唑HON HCOR 1202(3胞嘧啶核苷25e ,1824h (85%98%衍生物R=C H 3,Ph乙酰基的一个新用途是使烷基反应发生在含氮杂环本来不够活泼的位置上。NN N HN NN-CO CH 3Me 3O ÝB F ß4NN Ý N-C OC H 3MeBF ß4NaO HNN N Me1212(4近年来用卤代乙酰基尤其是三氟乙酰基保护N H 键越来越得到重视,这个保护基可在温和的碱性条件下水解去掉,如用氨水、碱性离子交换树脂等1222

10、,肽类上的三氯乙酰或三氟乙酰均可用硼氢化钠还原去掉1232。三氟乙酰基不仅用于肽的合成,而且也用于氨基糖类的保护。O O Ac CH 2OAcOAc N HCOCH 3O Ac O O AcCH 2OAcBr NHCOCH 3O Ac O O AcCH 2OAcN HCOCH 3O Ac NNO O CH 3H NH 3/MeO H 5日,室温O O HCH 2O HH 2O H NNOO3H 1242(578 石河子大学学报(自然科学版 第3卷在甾体、苷类合成中也有一些应用三氟乙酰基的重要实例,它既可以保护甾体上的氨基1252,也可以保护糖上的氨基1262。R 1R 2N H+C F 3C

11、O 2EtEt 3N/C H 3O H 25e ,1545hR 1R 2NCOC F 31272(75%95%(6RN H 2+R 1R 2N H+(CF 3CO2O18-冠-6Et 3NR 1R 2NC OCF 3 1282(7113 苯甲酰基及有关衍生物胺的苯甲酰化和取代苯甲酰衍生物常用酰氨Schotten-Baumann 反应制备,用焦亚磷酸四乙基酯进行混合酸酐法也可得到非常好的结果。除了一篇报道用电解脱除外1292,其它都是用酸或碱水解脱除。用苯甲酰类作保护基,一般不及用甲酰、乙酰保护方便,除非是苯甲酰类对水解稳定,而其某些优越之处在于核苷酸类保护基上的应用。R 1R 2N H+PhC

12、O ClPy,0eR 1R 2N COPh (高收率1302(1RN H+R 1R 2N H+PhCOCl 18-冠-6Et 3NR 1R 2NCO Ph (94%1312(2R 1R 2N H+PhCO CN Et 3N 25eR 1R 2NCO Ph (收率定量1322(3R 1R 2H =核苷R 1R 2N H+PhCOCF(CF 32TMEDA 25e ,30minR 1R 2NCO Ph (高收率1332(4T MED A=Me 2N(CH 22N Me 2胞嘧啶核苷+RC O 2C 6H 4P NOHOB T/D MF 25e ,1824hR 1R 2NCO Ph1342(5(85

13、%98%R=Ph;CH 3;HOB T=12羟基苯并三氮唑胞嘧啶核苷在温和条件下与活泼的酯以及催化量的HOB T 发生选择性的N H 保护作用。114 环状酰亚胺衍生物环状酰亚胺衍生物非常稳定,很宜用于保护一级胺和氨,但非环状的酰亚胺已证明过分活泼而不宜用作保护基。在环状酰亚胺衍生物中,琥珀酰胺衍生物的应用较有限,仅用于青霉素的合成和芳香胺的硝化。现最受重视的还是邻苯二甲酰亚胺,用邻苯二甲酰亚胺的钾盐进行烷基化以制备纯的一级胺,是应用已久的著名的Gabriel 氏合成法,不过,现对此法已做了许多改进。为了保护一级胺,可将胺和丁二酸酐或邻苯二甲酸酐在150200e 共热,引进丁二酰基或邻苯二甲酰

14、基,在不太强烈的条件下形成非环的单酰胺(酰胺酸,用混合的脱水剂,如乙酰氯或亚硫酰氯处理时,通常可转化成环状酰胺。另外,也可将胺与酸酐在苯或甲苯中与三乙胺回流,反应过程中生成的水用共沸蒸馏除去。79第1期 高旭红等:有机合成中的氨基保护及应用(综述q NH 2O C OC H 2C OC H 2qN HCOC H 2C H 2CO OHMeCOC l 回流 5mi nqNCO CH 2CH 2CO 35(1R-N H 2+酞酐C HCl 3/70e ,4hqN -R C OC O36(2R-N H 2核苷R-N H 2+O-(C H 3O OCC 6H 4CO OlEt 3N/THF 0e ,2

15、h同上37(3R-N H 2=氨基酸R-N H 2+N-(CO 2Et酞酰亚胺Na 2CO 3水溶液25e ,1015m inqN -R C OC O38(4R-N H 2=氨基酸(85%95%用酸加热的方法水解邻苯二甲酰类衍生物,或先用碱后用酸分两步进行水解,这样反应条件可以不必太剧烈,而肼解法比这两种方法都好,因为其所需的反应条件可以更温和,甚至有时可以在室温下进行,得到2,32二氮杂萘21,42双酮的铵盐。此外,Dts (dithiasuccinoyl也是一种双酰保护基,对于弱碱及强碱条件均稳定(例如HBr 2HO Ac,6mol/L HCl 加热Na HC O 32H 2O 等,但它可

16、被NaO H 2H 2O 裂解,可用硫醇加以还原裂解。因此,若对酸敏感或对光敏感的保护基同时存在,则有完全不同的脱除方式构成所谓/互不干扰0体系。21形成氨基甲酸酯和尿素型化合物的保护法211 氨基甲酸酯型衍生物在肽合成中,将氨基甲酸酯用作氨基酸的保护基,从而将外消旋化抑制到最低限度。为最大限度抑制外消旋化,可使用非极性溶剂,此外使用尽量少的碱和低的反应温度以及使用氨基甲酸酯保护基(R=O 2烷基和O 2芳基,都是有效的措施。通常采用胺和氯代甲酸酯或重氮甲酸酯进行反应制备氨基甲酸酯。它们的稳定性有着很大的差异,因此,当需要选择性地脱去保护基时,用此类基团对氨基进行保护很为适宜,其中最有用的几种

17、氨基甲酸酯有:特丁酯(BOC容易通过酸性水解反应脱除;苄酯(CBZ通过催化氢解反应脱除;2,42二氯苄酯能在氨基甲酸苄酯和特丁酯的酸催化水解条件下保持稳定;22(联苯基异丙酯比氨基甲酸特丁酯更容易为稀醋酸所脱除;92芴甲基酯在碱存在下经由B 2消除反应裂解;异烟基酯在醋酸中用锌还80 石河子大学学报(自然科学版 第3卷原裂解;12金刚烷基酯易被三氟乙酸裂解;22苯基异丙酯对酸性水解的稳定性比氨基甲酸特丁酯稍强。但应该注意,叠氮甲酸特丁酯由于对热和振动敏感,故有一定的危险性,只要有可能,叠氮甲酸酯应避免使用。形成氨基甲酸酯的通法如下: R1R2N H+R c O CO X碱R1R2NCO OR

18、cX=Cl,氯代甲酸酯X=N3,叠氮甲酸酯X=2R d,碳酸酯X=2OC6H42O2NO2,碳酸混酯X=O CO OR c,双碳酸酯氨基甲酸酯类物质很多,还有其取代衍生物及其它类型的氨基甲酸酯都可作为氨基的保护基,在合成反应上,特别是在肽的合成中应用广泛,这里不再一一举例了。212尿素型化合物将胺做成尿素型化合物加以保护比将氨基做成氨基甲酸酯加以保护较为少见。在合成磺胺时,用N,N c2二苯基尿素作为原料,可代替苯胺的酰基衍生物。近年来常采用哌啶羰基保护组氨酸中咪唑环上的N2H键39。这个保护基的用途在于,它可以提高含组氨酸的较大肽类的溶解度,并对酸水解、氢解以及对合成肽类常用的其它试剂都比较

19、稳定,还可用N2氯甲酰哌啶在无水吡啶中于65e时引进哌啶羰基,并可经肼处理除去之。N c2对甲苯磺酰胺羰基衍生物(R1R2N CO NHSO2C6H42P2C H3也是尿素型衍生物,由氨基酸与异氰酸对甲苯磺酰酯制得,收率20%80%,用醇类裂解(95%EtO H水溶液,n2PrO H或n2BuO H,100e,1h,收率95%。它对于稀碱、酸(HBr/HO Ac或冷的CF3CO O H以及肼都是稳定的40。3形成N2烷基衍生物的保护法用烷基保护氨基主要是用苄基或三苯甲基,这些基团特别是三苯甲基的空间位阻作用对氨基可以起到很好的保护作用,并且很容易除去。311苄基衍生物单和双苄基衍生物通常是用胺

20、和苄氯在碱存在下进行制备。用选择性的催化加氢法可将双苄基变成单苄基衍生物,一级胺的苄叉衍生物进行部分氢化反应是一个制备烷基苄基胺或芳香苄胺的常用方法。用苄胺进行亲核取代反应,可引入一个氨基(保护形式,然后在反应后期去掉苄基。合成维生物H(生物素biotion中就是用上述类似方法制备了一个关键中间体。化学家们研究了各种取代的苄基和有关的基团在催化加氢时脱去的难易,发现对位取代基更不容易进行氢解,而二苯甲基、12和22萘甲基以及92芴基等均不如苄基稳定。312三苯甲基衍生物三苯甲基衍生物如单苄基衍生物一样,可用三苯甲基溴化物或氯代物在碱性存在下与胺进行反应制备,也可用催化剂加氢还原脱掉;三苯甲基与

21、苄基不同在于,它可以在温和的酸性条件下脱去,这方面双2(对甲氧基苯基2甲基有类似情况,单2对甲氧基代三苯甲基则对酸更不稳定。在肽的合成和青霉素的合成中用三苯甲基保护A2氨基酸是很有价值的。由于其体积大,不仅可保护氨基,还可对氨基的A2位基团有一定的保护作用。313烯丙基衍物生烯丙基胺用于保护咪唑环上的N2H键。在K2CO3存在下腺嘌呤和62羟基嘌呤与烯丙基溴在N,N2二甲基乙酰胺中可得92烯丙基衍生物,而在碱性条件下,可将保护基氧化除去43。R1R2N H+C H2=C HC H2Br K2C O3R1R2NC H2C H=C H24形成C=N键保护氨基酮或醛与一级胺反应生成甲亚胺,通称Sch

22、if f碱。如果是芳香胺,则有时称缩苯胺(Anil。由芳香醛、酮和脂肪酮形成的Schif f碱是稳定的,但脂肪醛与胺形成的Schiff碱,往往发生羟醛缩合反应而不适用于作保护基。由于芳亚甲基衍生物容易形成而且稳定,因此是应用最广的保护方法。烷基化后可以生成不稳定的季铵盐,由此可得到收率高的纯二级胺。A2氨基酸酯容易形成苯亚甲基衍生物,但从游离酸形成的衍生物是不稳定的。当醛基的邻位有羟基存在时,由于形成氢键而使衍生物更加稳定。芳香亚甲基可以在极其温和的酸性条件下进行水解脱去,且在反应过程中不致发生消旋。可是,由于在某些情况下偶合不成功,致使该方法在应用中有一定的局限性。L2赖氨酸中的A2氨基可生

23、成稳定的单苯亚甲基衍生物,利用这一现象可以制备L2赖氨酸的A2苄氧羰基氨基衍生物44。5质子化反应和熬合反应对氨基的保护511质子化反应从理论上讲,对氨基最简单的保护方法是使氨基完全质子化,即占据氮原子上的孤电子对,以阻止取代反应的发生,但实际上在使氨基完全质子化所需的酸性条件下,可以进行的合成反应很少,所以,这种方法仅曾用于防止氨基的氧化。然而游离胺在浓硫酸中低温(约0e进行硝化时,则不必先酰化,因其质子化作用已足以保护氨基不致被氧化。氨基质子化后使芳香环的活泼性减弱,还改变取代反应的定位效应。例如2,22二氨基取代苯在硫酸中硝化时得到42硝基衍生物,但是用二氨基的双酰化物(如丁酰胺进行硝化

24、时,却主要得到32和52位硝基取代物。也可用形成季铵盐的方法来保护氨基。R1R2R3N C H3l/C H3OH,KHCO320e,24hR1R2R3NC H3l2季铵盐通常用于氧化反应中保护叔胺。上述反应条件能够在羟基或酚基的存在下,由伯、仲、叔胺(包括氨基酸形成季铵盐45。512 螯合反应一个与质子化相似而有效的保护方法是,利用氮原子上的孤电子对形成熬合物,例如A 2和B 2氨基酸可与过渡金属形成稳定的配合物。应用络氨酸铜配合物,苯乙酰化反应只在酚基上发生,不在氨基上发生反应。二元氨基酸也可选择地只在一个氨基上进行酰化反应。复合物用硫化氢处理很容易得到酰化物。6 用含磷有机物保护氨基611

25、 二烷基磷酰基作为氨基保护基46。在合成肽时,用磷酰基作为氨基保护基,对碱较稳定,对酸则敏感易脱去,可与苄氧羰基媲美47。例如由O ,O 2二烷基2N 2取代苯乙基磷酰胺3ac 合成了N,N 2二烷基磷酰基2N 2取代苯乙基甘氨酸衍生物4ae,在L ewis 酸催化下成功地进行了Freidel 2Craf ts 反应得到相应的分子内环化产物苯并232氮杂环庚酮212衍生物,并在温和条件下脱保护基。此法反应简便,条件温和,产率高,其合成路线如下46。(ROH +2P O q R 2R 1NH Et 3N C Cl 4q R 2R 1HN P(O R2O 2a R=Me3a R=i-Pr,R 1R

26、 2=O C H 2O 2b R=Et3b R=i-Pr,R 1=O M e R 2=OEt 2c R=i-Pr3c R=i-Pr,R 1=R 2=H 2d R=n-BuNaH-THFClC H 2CO 2H q R 2R 1N P(OR2O CH 2CO 2H (OF 3C O2OSnCl 4R 2R 19876N 354P(OR2O 2O14a R=i-Pr R 1R 2=O CH 2O 5a R 1R 2=OC H 2O4b R=i-Pr R 1=O Me R 2=OEt 5b R 1=O Me R 2=OEt4c R=i-Pr R 1=R 2=H4d R=i-Pr R 1=H R 2=

27、O Me4e R=M e R 1R 2=O C H 2O 在合成苯并232氮杂环庚酮类(6a、6b化合物时,以二异丙基磷酰基作为氨基保护基,具有易除去、不脱羰的优点,这是磺酰基、烷氧羰基所不及的,在一般有机合成中作为氨基保护基是大有潜力的。612亚磷酸二乙酯作为A2氨基酸中A2氨基的保护基48目前在多肽合成中常用的A2氨基保护基大多属于烷氧羰基型(R2O2C O2,如BO C、Z、PM Z等,这些保护基对碱稳定对酸敏感,易于在酸性条件下脱除,但相应的试剂在制备时需使用剧毒的光气,这无论对实验室制备或工业生产都会带来很多不便,因此,需要寻找能替代它们的价廉易得、稳定且低毒的新A2氨基保护试剂。以

28、亚磷酸二乙酯为试剂,由引入O,O.2二乙基磷酰基(DEPP作为A2氨基酸的A2氨基保护基,采用相转移催化法不仅合成了N2(D EPP2A2氨基酸甲酯衍生物,还合成了含有游离羟基的N2(DEPP2A2氨基酸,并由叠氮法制得了两种模型二肽。对一些DEPP保护的氨基酸衍生物作了在酸、碱及水合肼中稳定性的研究,用4mol/L HCL 及T FA作了脱保护基条件的试验。在各项考察的基础上,对亚磷酸二乙酯作为A2氨基酸的A2氨基保护试剂在肽合成上应用的可行性作评价。亚磷酸二乙酯制备简单、低廉、低毒且相当稳定,试验表明,用它作试剂在温和条件下不仅能与A2氨基酸酯类反应生成N2DEPP衍生物,而且还能使A2氨

29、基酸四烷铵盐N2DEPP化,然后较易得到N2 DEPP2A2氨基酸。这些N2D EPP2衍生物在碱中稳定,通常在弱酸性条件下也很稳定。虽然在2mol/L NaO H和85%水合肼中观察到有微弱副反应发生,但它不是保护基的脱除反应。用DEPP2氨基酸衍生物合成的两种模型二肽,无论在氨基酸分析上,还是在层析行为上都与标准二肽相同,这说明以亚磷酸二乙酯为试剂引入DEPP为A2氨基酸的A2氨基保护基是行之有效的,可用于肽的合成。然而以D EPP为A2氨基酸的A2氨基保护基虽然在试剂方面有其优越性,但D EPP保护基也有不可忽视的缺点49,这项工作还有待于进一步研究。总之,氨基的保护方法和保护基都很多,

30、上面介绍的是比较重要而又实用的方法和基团。化学家们至今还在寻求有关更好的方法及更有效的保护基,研究工作仍在继续。氨基保护在有机合成中的应用将会越来越广泛。参考文献1C B Reese.Tetrahedron,1978,34:31432V A marnath and A D Broo m.Chem Rev,1977,77:1833R S Go ody and R T Walker.Tetrahedron Lett,1967,2894C B Reese.Tetrahedro n,1978,34:314331795T O Thomas.Tetrahedro n Letters,1967,3356K

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