肌注国产头孢三嗪注射液的人体相对生物利用度

1、    肌注国产头孢三嗪注射液的人体相对生物利用度        摘要目的：观察比较健康志愿者肌注国产与进口头孢三嗪的人体相对生物利用度，并对其生物等 效性进行评价。方法：10名男性健康志愿者随机交叉自身对照的方法分别肌注国产或进口头 孢三嗪注射液各1g，用微生物法测定肌注各药后036h内系列时间点的血药浓度。结果：受 试药与参比药比较，相对生物利用度(F)为93.4±6.3%。结论：肌注国产头孢三嗪与进口头 孢三嗪相比，其人体相对生物利用度为93.4±6

2、.3%，两制剂具有生物等效性。关键词头孢三嗪生物利用度微生物法 头孢三嗪(Ceftriaxone)为三代头孢菌素类抗生素，对多数-内酰胺酶稳定，其抗菌谱较广 ，尤其对革兰氏阴性菌有较强的作用；在体内半衰期较长1。本实验以上海罗氏 制药有限公司生产的头孢三嗪注射剂(罗氏芬)为参比，研究丽珠集团丽珠制药厂生产的头孢 三嗪(丽珠芬)的人体相对生物利用度。本文用微生物法测定10名健康志愿者肌注头孢三嗪后 血药浓度参数和生物利用度，为临床用药提供参考。1材料及方法1.1药品与试剂头孢三嗪注射剂(罗氏芬，上海罗氏制药有限公司产品，批号：B055；1g/瓶)；头孢三嗪注 射剂(丽珠芬，丽珠集团丽珠制药厂生产

3、，批号：981001；1g/瓶)。头孢三嗪工作对照品： 丽珠集团丽珠制药厂提供，批号：980712，含量：83.16%。检定菌：藤黄八叠球菌28001。 培养基：中国药典(95版)号方，pH7.8。1.2仪器721型分光光度计，超净工作台，恒温培养箱。1.3标准曲线制备杯碟法2将37培养16小时(3次)的藤黄八叠球菌用生理盐水洗下，调节光密度值为0.170(波长为600 nm)，置冰箱保存备用。另分装成每管10ml的培养基水浴加温熔化后冷至50左右，加入述 菌液0.1ml，摇匀，趁热倾入培养皿中铺成平板，冷却后放置不锈钢小杯(牛津杯)，分别加 入用空白血清配制的不同浓度的头孢三嗪标准液(0.1

4、ml/杯)。用浓度为3.13mg/L的标准液作 为校正，标准溶液浓度范围为：0.3950.0mg/L(0.39、0.78、1.56、3.13、6.25、12.5、2 5、50mg/L)。于37±1培养16小时后测量抑菌圈的直径。取低(0.78mg/L)、中(3.13mg/L) 、高(50mg/L)三个浓度的标准对照品测量天内变异系数、天间变异系数和回收率。方法同标 准曲线。1.4受试者健康志愿者10名(男性，年龄21±1.6岁；体重60±3kg,身高170±3cm)，经系统检查，试验 前身体健康，精神状态正常，肝肾功能正常，实验前2周没有服用其他药物，无

5、烟酒嗜好， 试验前答署知情同意书。1.5给药方法10名受试者服药前空腹12小时，服药后禁食4小时。自身对照，随机交叉的方法分别肌注罗 氏芬或丽珠芬各1g。给用两制剂的相隔时间为一周。于给药前及给药后36小时内若干时间点 (0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、9.0、12.0、24、36小时)自上肢静脉取血， 注入肝素化管中即刻分离血浆，-20储存至进行血浓度测定(测定前血浆样本用小牛血清稀 释一倍，其它步聚与制作标准曲线相同)。1.6数据处理血药浓度-时间数据用张文贵等编制的3P87程序进行拟合计算，算出药代动力学参数。数据 处理方法用逐个受试者的血药浓度-时间数据

6、作曲线拟合，算出各参数然后计算平均值。AUC 及MRT计算采用统计矩法。生物利用度(F)用下列公式计算：F=(AUC0-36h受试药/AUC0-36h参比药)×100%将上面算出的参数进行t检验，观察是否具有显著性差异，用双向单侧t检验对AUC0-36h 、AUC0-、达峰时间实测值Tmax及峰浓度实测值max四个参数进行生 物等效性检验。2实验结果和讨论2.1方法学以抑菌圈的直径D(单位为mm)为横坐标，浓度C(单位为mg/L)的对数为纵坐标绘制标准曲线。 (见1)得到回归方程为：ln C=0.2421 D-4.5728(r=0.9990,n=8)低(0.78mg/L)、中(3.1

7、3mg/L)、高(50mg/L)三个浓度的天内变异系数CV%分别为4.6%、10.4% 及3.2，天间变异系数CV%分别为7.4%、8.8%及5.2%，回收率分别为97.8%、95.5%及105.9%。 最低检测限为0.20mg/L。2.2血药浓度及药动学参数10名健康受试者肌注丽珠集团丽珠制药厂及上海罗氏制药有限公司生产的头孢三嗪注 射液1g后的平均血药浓度-时间数据见表1，经拟合，符合没有滞后时间的一级吸收一级消除 的一房室模型方程(权重系数取1/C)：C=KaD(e-Ket-e-Ket)/Vd(Ka-Ke)计算所得药动学参数见表2。各受试者肌注丽珠集团丽珠制药厂生产的头孢三嗪(丽珠芬)1

8、g 或肌注上海罗氏制药有限公司生产的头孢三嗪(罗氏芬)1g后的平均药-时曲线见1。从表2和表3可看出峰浓度实测值Cmax分别为77.35±0.467(丽珠芬)和80.23±5 .05mg/L(罗氏芬)；实测达峰时间Tmax分别为2.05±0.37h(丽珠芬)和1.85±0.47h( 罗氏芬)。从表6可见，其消除半衰期t(1)/(2)分别为6.12±0.99(丽珠芬)及 5.94±1.07h(罗氏芬)，AUC0-36h分别为589.8±72.9(丽珠芬)及633.1±81.7mg/L。h (罗氏芬)，与罗氏芬比较，丽

9、珠芬的相对人体生物利用度为93.4±6.3%。以上参数及其它主 要参数经t检验，两组间差异没有统计学上的显著意义(P>0.05)(见表1)。110名志愿者肌注丽珠芬或罗氏芬1g后的平均药-时曲线表110名男性健康志愿者肌注丽珠芬或罗氏芬1g后的平均血药浓度(mg/L )e时间(h)0.511.522.534 69122436丽珠芬s31.577.7346.8011.9155.6116.1865.3715.29 57.2013.3045.0311.8136.468.5527.825.3821.973.9918.143.52 69.6424.103.030.53罗氏芬s36.711

10、2.5649.7015.0261.8518.3565.8513.9 059.5914.3050.6012.5139.1810.2831.508.3923.614.8218.613. 3672.1725.542.970.75表210名健康志愿者肌注丽珠芬或罗氏芬1g后的药动学参数后的平均药 动学参数比较t1/2ke (h)tmax(h)Cmax(mg/L)tmax1(h )Cmax1(mg/L)V/F(c)(L)CL/F(1/h)AUC(0-36)mg/L 。hAUC0-(mg/L。h)MRT(h)F(0-36h)(%)F0-(%)受试药6.121.7750.812.0577.3516.181.

11、882589.8631.4 12.6793.494.3丽珠芬s0.990.585.930.374.672.360.39872.970.50.936.36.8参比药5.941.7355.931.8580.2314.861.791633.1672.2 12.24(罗氏芬)s1.070.716.340.475.052.300.46681.787.10.57t检验P值0.700.880.080.310.200.190.650.230.260.22t?max1C?max1为实测值 表3生物等效性检验P值AUC(0-36)AUC?0-Cmax1tmax190%可信区间93.4%106.1%94.7%106

12、.6%93.3%98.2%93.7%133.3%P值上侧0.00020.0001<0.00010.0068P值下侧0.00020.0002<0.00010.2795等效性等效等效等效不等效2.3生物等效性对两种制剂与吸收有关的参数进行生物等效性检验，受试与参比制剂的实测峰浓度Cmax 分别为77.35±4.67(丽珠芬)和80.23±5.05mg/L(罗氏芬)，生物等效性检验P<0.05; 血药浓度-时间曲线下面积AUC0-36h分别为589.8±72.9(丽珠芬)及633.1±81.7mg/L 。h(罗氏芬)。AUC0-分别为631.

13、4±70.5(丽珠芬)及672.2±87.1mg/L。h(罗氏芬) ，生物等效性检验P<0.05)。而实测达峰时间Tmax，分别为2.05±0.37h(丽珠芬) 和1.85±0.74h(罗氏芬)，经生物等效性检验P>0.05,但是，其临床意义不大。 3结论综上所述，肌注丽珠集团丽珠制药厂生产的丽珠芬与上海罗氏制药有限公司生产的罗氏芬各 1g后，丽珠芬的相对生物利用度为93.4±6.3%；以参数AUC、F和Cmax(实测值)衡量肌 注后的吸收程度，两种制剂具有生物等效性。黄民（中山医科大学临床药理教研室广州 510080）曾桂雄（中山医科大学临床药理教研室广州 510080）黄丽慧（中山医科大学临床药理教研室广州 510080）廖晓星（中山医科大学附属一院急诊科广州 510080）参考文献1，Brogden RN,Ward A:Ccftriaxone.A reappraisal of its antibact