中药脂质体靶向给药的研究进展

1、中药脂质体靶向给药的研究进展<    【关键词】  中药脂质体 靶向给药 研究进展中药是纯天然制品并能 治疗 很多疑难杂症，目前，中药受到全世界的广泛关注。 现代 科学 的包合技术、乳化技术、超临界提取技术(SFE)、超滤技术(膜分离技术)、固体分散技术、脂质体技术等已逐渐在生产实践中得到了应用，其中脂质体技术具有增强药效、靶向释药、延长作用时间、降低毒副作用的特点，其靶向性研究备受重视。将脂质体技术应用到中药研发与生产当中，将对我国的传统中药产生积极的影响。本文综述了近年来脂质体技术应用于中药靶向制剂给药的情况。  

2、  1  脂质体的结构形态与靶向释药的作用机理    脂质体是一种定向药物载体，是将药物包封在脂质(磷脂与胆固醇)双分子层形成的薄膜中间制成的微型球状体。双分子层内外分别包封脂溶性和水溶性药物，其理化性质和结构类似细胞膜，又称为人工生物膜。    中药脂质体进入体内后主要被网状内皮系统吞噬，从而通过受体等激活机体的自身免疫功能并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的生物利用度，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，减轻不良反应，延缓释放，降低体内消除速度，改变药物在体内

3、的分布，并能靶向性释药等。如将抗肿瘤药物，氟脲嘧啶，阿霉素等制成脂质体，即可减少药物的细胞毒性，又可显著提高药物的靶向性1。脂质体药物和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式起作用的。    2  中药的肝脏靶向给药    2.1  肝脏的被动靶向给药    脂质体进入体内后被巨噬细胞作为外界异物吞噬而产生的靶向性。主要在肝、脾和骨髓等器官中聚集，这使脂质体药物在心脏和肾脏中的累计量比游离药物低的多，因此，如果将对心脏和肾脏有毒性的药物，尤其是对正常细胞有毒性的抗肝

4、脏肿瘤药物包裹成脂质体制剂可明显降低药物的毒性。    张学农2等用醚滴注超声法制备去氢骆驼蓬碱脂质体。去氢骆驼蓬碱经脂质体包裹后比游离药物在肝脏药物分配总量增加5倍以上，并且能够显著提高药物的吸收量，提高药物的绝对生物利用度。孙锋3等用反相蒸发法制备马蔺子素脂质体，其包封率在98%以上，粒径分布在100 nm左右。体外释放实验方程比较符合Higuchi模型，药物释放缓慢，能保证制剂到达靶部位再释放，有利于肿瘤组织的放疗增敏效果。王新春4等制备的板蓝根磷脂脂质体，观察板蓝根磷脂脂质体对内毒素血症小鼠巨噬细胞膜脂各组成成分的影响。实验证明板蓝根磷脂脂质体具有极其显著

5、的保护细胞膜脂各组成成分的作用。袁琼英5等制备了甘草甜素脂质体，比较健康志愿者口服甘草甜素脂质体和甘草甜素药片后的药动学，发现甘草甜素脂质体较甘草甜素片可促进甘草甜素转变为甘草次酸以及甘草次酸的吸收。李瀚旻6等制备姜黄素脂质体并观察其对人肝癌细胞(Bel7402)凋亡的影响。实验结果表明，脂质体能显著提高姜黄素对Bel7402细胞增殖的抑制和诱导其凋亡的作用。其对Bel7402细胞增殖抑制作用且呈量效关系，最高抑制率可达38.167%。    2.2  前体脂质体    前体脂质体是指将脂质吸附于极细的水溶性载体上，如粉末氯

6、化钠、山梨醇或其他聚合糖类，以增加脂质分散的表面积，当这种“前体脂质体”与水接触时，脂质溶涨而载体迅速溶解，在水相中形成脂质体混悬液。通过这种方式可以解决普通脂质体的聚集、沉降、融合、渗漏和高温灭菌等稳定性问题。可以保存数年，还可减少巨噬细胞的吞噬，延长了在血流中的循环时间。    肖衍宇7等采用薄膜载体沉积法制备水飞蓟素前体脂质体，经实验对比后选用甘露醇为载体，平均粒径为238.8 nm，包封率可达90%以上，并同时考察了水飞蓟素原料的药代动力学，试验结果表明，给予水飞蓟素原药的混悬液时，水飞蓟宾总血浆浓度和游离水飞蓟宾血浆浓度都在检测限以下，无法测定，而给予水

7、飞蓟素脂质体时，体内吸收很迅速，20 min血浆中总药物浓度就达峰值，1 h时血浆中游离药物也达峰值。由药代动力学数据可知，将水飞蓟素制备成脂质体改善了水飞蓟素的体内吸收情况。刘陶世8等采用山梨醇载体沉积法和冷冻干燥法制备番木鳖碱固体脂质体，实验结果用山梨醇载体沉积法制备的脂质体最大为200 nm，粒径较均一；而用冷冻干燥法制备的脂质体粒径不均一，有碎片。表明就包封率和水化后脂质体粒径大小和分布而言，前者优于后者。    2.3  肝脏的主动靶向给药    未加修饰的脂质体通过被动靶向过程，只能达到系统水平的靶向，没有达到器

8、官或细胞水平的精确靶向。预达到器官或细胞水平的精确靶向需在脂质体上耦连某种识别分子，即所谓的配体，通过受体与配体分子的特异性相互作用可将配基标记的脂质体靶向到含有配基特异性受体的器官、组织或细胞，使脂质体在靶区释放药物，同时受体与配基结合可促进脂质体内化进入细胞内，形成主动靶向制剂。目前己有将几种不同类型的配体连接到脂质体的表面，形成不同类型的配体改进的脂质体。这些配体有：糖、抗原、抗体、蛋白质、肽类等。    何文9等合成了一种含氧乙基的半乳糖衍生物Gal1 -(CH2 -CH2- O)3-C14H29做为强化靶向材料，使其与卵磷脂(EYL)制得的斑蝥素脂质体相

9、融合。结果表明，此种强化靶向材料的加入并不影响脂质体的常规理化性质，小鼠尾静脉注射3.5 h后，强化斑蝥素脂质体是普通斑蝥素脂质体在肝内的2.6倍。Negishi 在20 世纪90 年代初证实了大鼠肝细胞膜组分中含有大量甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA) 特异结合位点。鲁小青10以中药蓖麻子的提取物蓖麻毒蛋白与糖脂脂质体-半乳糖神经酰胺进行包封后形成的蓖麻毒蛋白糖脂脂质体包封物作为设计药物进行实验研究，了解包封后的蓖麻毒蛋白对肝癌细胞的杀伤力。结果表明，蓖麻毒蛋白糖脂脂质体包封物在体外实验中对肝细胞的杀伤作用明显强于游离蓖麻毒蛋白。Kiyoshi Takiura11等就对

10、GA进行了结构改造研究，合成了一系列具有活性的衍生物，证明GA 是一种很好的肝靶向材料。    3  心血管的靶向给药    心脑血管疾病是危害人类生命健康最严重最普遍的疾病之一。目前治疗这方面疾病的药物由于缺乏组织特异性和病变部位的靶向性，药物用量大且副作用也多。 发展 靶向药物载体如脂质体，是国内外心脑血管药物研究的重大课题。通过改变脂质以理化性质，如表面电荷及受体介导等手段增强心脑血管的靶向性引起广泛关注。自1977年Caride 和Zaret 发现脂质体逆血流分布聚集于缺血肌，首次对脂质体作为载体治疗心肌缺血的可行性

11、进行了论证。经过不断的实验证实载药脂质体可以被动靶向心肌缺血组织主要是血管栓塞区域的心肌。Koki Niibrri12等研究了辅酶Q10脂质体对心肌缺血再灌注的保护作用，发现辅酶Q10脂质体组中心肌细胞内辅酶Q10浓度比普通注射液组明显增高（P0.03）而且心脏各项指标均好于普通注射液组。  Tochilin13用抗肌浆球蛋白抗体成功将脂质体主动靶向缺血心肌部位。沈央14等用薄膜分散法制备三七总皂苷(PNS)脂质体，经肺部给药后考察其对实验性大鼠心肌缺血的防治作用。实验结果表明PNS脂质体对心肌缺血造成的损伤具有保护作用，能显著减少心肌梗死范围，且这种保护作用随着剂量的增大而增强。并

12、初步考察了PNS脂质体经肺部给药后对肺部的损伤性。结果表明，PNS脂质体可显著降低PNS对肺的损伤性，提高药物与肺组织的适应性。但是仍对肺造成轻微水肿等一定程度的损伤。    4  肺部的靶向给药    肺靶向脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层中形成的微型囊泡。自1965年Bangham发现脂质体以来，将其作为肺靶向药物载体一直备受关注，此类脂质体属于长循环脂质体，因为它表面含有亲水基团而被有效的阻止在血液中，许多不同组分特别是调理素可与其结合，从而降低了与单核巨噬细胞系统的亲和力，在血液循环中存留的时间更长且稳定，影响脂

13、质体靶向的主要因素是微粒的粒径大小与表面性质。研究证实粒径在730 m的脂质体静注后在肺部蓄积，表面性质主要是微粒表面所带电荷及表面亲和力。Tabata Y15等认为接触角为5060° 时即可被水润湿的脂质体最易被巨噬细胞吞噬，且微粒表面带有较多的负电荷Zeta电位负值较大时则更易被吞噬。Illum L16等发现带正电荷的粒子较易到达肺，疏水性粒子易在肺中沉淀。于波涛17将抗菌消炎药黄岑苷制成脂质体，并用PEG2000W表面修饰制成长循环脂质体。脂质体膜表面引入聚合物分子而形成的空间稳定性脂质体，延长体内半衰期。该脂质体包封率在97%以上，粒径控制在1.012.0 m，使其具有肺靶向

14、性。黄义昆18等试验多种方法制备盐酸川芎嗪脂质体，并考察主动载药与被动载药方法制备的脂质体的包封率。结果以主动载药制备方法中硫酸铵梯度法所得的脂质体包封率最高，达48.63%，脂质体平均粒径为6.5 nm，符合肺靶向。    5  结肠的靶向给药    口服药物在结肠阶段释放并被吸收发挥作用称为口服结肠靶向制剂（oral colon targeting drug delivery system, OCTDDS）。OCTDDS不是特定意义上的靶向制剂，多为延迟，定位或专属给药，但目前也将其列入靶向制剂。OCTDDS可以避免某些

15、药物在胃肠道被破坏及肝脏分解的不利影响，提高药物局部浓度从而大大提高疗效减少不良反应，减轻病人痛苦，提高顺应性同时为某些需局部治疗的疾病（如溃疡性结肠炎）提供有效，不良反应小且方便的新的治疗方式。方瑾19等采用新型偶联剂SATA，将抗人体大肠癌的单克隆抗体与紫杉醇脂质体偶联制成免疫脂质体。检测结果显示， 脂质体稳定性良好，制成免疫脂质体后， 单抗免疫活性不丧失。体外细胞毒实验结果显示， 紫杉醇免疫脂质体对细胞生长的抑制作用有明显的靶向专一性，对人大肠癌细胞的体外细胞毒作用优于普通脂质体和游离药物， IC50分别为两者的6.70 和88.7倍， 对非靶细胞的作用与普通脂质体相似。由于对原料的要求

16、不高制备工艺相对简单，口服结肠给药系统的研究将成为中药新制剂研究的一个方向20。    6  其它靶向给药    吴燕21等采用薄膜分散法制备羟基喜树碱脂质体，用正交试验优化了处方，并用氯化壳聚糖包被脂质体以增加其靶向性。 药物平均粒径为90.9 nm，平均包封率为68%以上。杨立平22等采用冷冻干燥法制备细辛脑前体脂质体，将其制成鼻粘膜给药制剂。经水化后，脂质体粒径分布均匀，平均粒径为665 nm，药物包封率约96%。禹玉洪23等采用冷冻干燥法制备了柴胡挥发油脂质体，包封率为81.9%。经冷冻干燥后，脂质体中被包封挥发油的保留率为88.6%。徐丽君24等用冷冻干燥法制备盐酸小檗碱脂质体，用于治疗2型糖尿病。实验结果所得脂质体呈球形或椭圆形，粒径范围为2.44.6 nm，包封率为39.77%。张晶25等采用超声波薄膜分散法制备异