药品生产质量管理工程第5章验证

1、验验 证证验证的分类2实施验证的程序3验证概述1第5章 验 证验证文件4清洁验证专题5设备验证专题65.1 验证概述12验证的起源验证的起源验证的定义验证的定义34验证的意义验证的意义验证的原则要求及范围验证的原则要求及范围5.1.1 质量管理发展的三个阶段 验证的概念起源于美国，是美国FDA对触目惊心的药害事件调查后采取的重要举措。 美国FDA于1976年6月1日发布了“大容量注射剂GMP规程”，首次提出验证的要求。5.1.2 验证的定义一、验证文件二、验证对象三、验证结果四、验证活动 验证分为4大类：前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。5.1.3 验证的意义满足GMP法规的要求，提供高度

2、的质量保证；及时纠正偏差，提高企业各方面人员理解设备、工艺过程或系统的程度；减少对中间体和成品的全面深入检验的依赖性；减少废品、返工和投诉，提高生产效率，减少设施花费，避免投资风险，增加产量，降低生产成本。5.1.4 验证的原则要求及范围5.1.4.1 5.1.4.1 验证的原则要求验证的原则要求5.1.4.2 5.1.4.2 验证的范围验证的范围厂房、设施、设备或系统的验证；物料的验证；检验方法的验证；工艺的验证；产品的验证；影响产品质量的主要因素发生变更时的验证。5.2 验证的分类12前验证前验证同步验证同步验证34回顾性验证回顾性验证再验证再验证5.2.1 前验证5.2.1.1 5.2.

3、1.1 前验证的概述前验证的概述（1）定义（2）前验证适用的条件5.2.1.2 5.2.1.2 前验证的术语前验证的术语（1）确认（2）设计确认5.2.1 前验证接上图接上图5.2.1 前验证（3）安装确认（4）运行确认（5）性能确认（6）产品验证5.2.1.3 5.2.1.3 实施前验证的一般步骤实施前验证的一般步骤5.2.1.4 5.2.1.4 设计确认设计确认5.2.1 前验证5.2.1.5 5.2.1.5 安装确认安装确认（1）安装确认的具体工作内容技术资料核查及归档。备品备件的验收。安装的检查及验收。5.2.1 前验证（2）安装检查验收要点电气。压力容器及真空罐。材质、光洁度、钝化、

4、焊接等。主要设备的特性检查。过滤器。公用工程。维修。环境与安全检查5.2.1 前验证5.2.1.7 5.2.1.7 性能确认性能确认 性能确认是为了证明设施、设备或系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。5.2.1.8 5.2.1.8 工艺及产品验证工艺及产品验证（1）工艺验证（2）产品验证5.2.2 同步验证 同步验证系指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得数据来建立文件化证据，以证明工艺确实达到预计要求的验证。完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，检验方法的灵敏度及选择性比较好；对所验证的产品或工艺过程已有相当的经

5、验及把握。5.2.3 回顾性验证5.2.3.1 5.2.3.1 采用回顾性验证应具备的必要条件采用回顾性验证应具备的必要条件有足够的连续批次的合格数据检验方法经过验证有完整的批记录有关的工艺变量必须是标准化的5.2.3 回顾性验证5.2.3.2 5.2.3.2 回顾性验证的一般步骤及要点回顾性验证的一般步骤及要点5.2.3 回顾性验证（1）收集充分的原始数据资料（2）制定具体的验证方案（3）回顾性分析和总结（4）批准结论5.2.4 再验证5.2.4.1 5.2.4.1 法规要求的强制性再验证法规要求的强制性再验证无菌操作的培养基灌装试验；计量器具的强制检定。5.2.4.2 5.2.4.2 发生

6、变更时的改变性再验证发生变更时的改变性再验证 有些情况下，变更可能对产品质量造成重大的影响，因此，需要进行再验证，这类验证称为改变性再验证。5.2.4.3 5.2.4.3 定期再验证定期再验证 即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。5.3 实施验证的程序12建立验证组织机构建立验证组织机构提出验证项目提出验证项目34制定验证方案及审批制定验证方案及审批组织实施验证组织实施验证56验证合格标准的确定验证合格标准的确定撰写验证报告及批准撰写验证报告及批准7验证文件的管理验证文件的管理5.3.1 建立验证组织机构 由于验证是一项经常性的工作，由专管部门及专人管理是必要的。企业应根据自

7、身情况及验证的需要建立适当的组织机构，由负责生产、技术、质量管理的副总经理或总工负责分管验证工作。下设专职机构或职能部门负责验证的日常管理。5.3.2 提出验证项目厂房、设施、设备；检验及计量；生产过程；产品等。5.3.3 制定验证方案及审批 验证方案的主要内容包括验证对象、验证目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以及时间进度，并需附上原始记录要求和表格，明确试验的批次数。5.3.4 组织实施验证（1）验证前培训（2）做好验证准备（3）按批准的验证方案进行验证（4）做好验证记录（5）注意偏差处理5.3.5 验证合格标准的确定 实施验证必须确立适当的验证合格标准。验证合格

8、的标准一般包括管理标准和技术标准。确定验证合格标准的前提条件有三条。第一是现实性；第二是可验证性；第三是安全性。5.3.6 撰写验证报告及批准定 验证工作完成后，各相关部门应将结果整理汇总，撰写验证报告。验证负责人收到全部验证报告后，要与总负责人审查各份报告，分析验证结果，根据验证最终结果做出结论，并撰写完整的验证报告。5.3.7 验证文件的管理 验证资料是GMP认证的申报资料之一，验证过程中的数据及分析内容等均应以验证文件的形式保存。验证结束后，有关资料由验证常设机构或兼管机构归档。一个完整的验证周期到此为止。5.4 验证文件12验证文件的标识编码验证文件的标识编码验证文件的形成程序验证文件

9、的形成程序3验证文件的组成验证文件的组成5.4.1 验证文件的组成 制定验证文件的标识是使验证资料具备可追溯性的重要手段。同其他质量文件一样，验证的每一文件都须用专一性的编码进行标识。标识的方法与SOP或批生产记录相类似，由企业自定。基本原则是专一性、可追溯性及方便使用。5.4.2 验证文件的形成程序（1）文件起草人（2）质量管理负责人（3）生产或工程负责人（4）验证实施人员（5）审核人员（6）验证组织负责人5.4.3 验证文件的组成5.4.3 验证文件的组成接上图接上图5.4.3 验证文件的组成5.4.3.1 5.4.3.1 验证总计划验证总计划（1）项目概述（2）目标及合格标准（3）组织机

10、构及其职责（4）原则要求（5）范围（6）相关文件（7）进度计划（8）附录5.4.3 验证文件的组成5.4.3.2 5.4.3.2 验证计划验证计划（1）简介（2）背景（3）目的（4）验证的有关人员及其职责（5）验证内容（6）验证进度计划（7）附录5.4.3 验证文件的组成5.4.3.3 5.4.3.3 验证方案验证方案 验证方案是描述如何进行验证的书面计划或方案，它不仅是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准。5.4.3.4 5.4.3.4 验证原始记录验证原始记录 验证方案中包括指令和记录两大类，即除了规定了应当如何做、达到什么标准以外，它还规定了应当完成的记录。5.4.3.5 5.4.3.

11、5 验证报告验证报告 验证报告是在某一系统的验证活动完成后，简明扼要地将结果整理汇总的技术性报告。5.4.3 验证文件的组成5.4.3.6 5.4.3.6 验证小结验证小结（1）简介（2）系统描述（3）相关的验证文件（4）人员及职责（5）验证合格的标准（6）验证的实施情况（7）验证实施的结果（8）偏差及纠偏措施（9）验证的结论5.4.3 验证文件的组成5.4.3.7 5.4.3.7 验证总结报告验证总结报告 在整个项目验证全部结束后，验证组织负责人应对项目验证进行总结，对各验证小结做出评价，说明验证完成的情况、主要偏差及措施、综合评估意见。5.5 清洁验证专题12清洁验证概述清洁验证概述清洁方

12、法的选定清洁方法的选定3清洁验证的合格标准清洁验证的合格标准4取样与检验方法学取样与检验方法学5.5 清洁验证专题56清洁方法的优化清洁方法的优化清洁验证方案清洁验证方案7清洁规程的再验证清洁规程的再验证8清洁验证方案示例清洁验证方案示例5.5.1 清洁验证概述（1）清洗的概念（2）清洁的概念（3）清洁规程的概念（4）清洁验证的定义（5）清洁验证的工作阶段5.5.2 清洁方法的选定5.5.2.1 5.5.2.1 清洁方式清洁方式 设备的清洁，可分为手工清洁和自动清洁或两种方法的结合。 清洁方式的选定必须全面考虑设备的结构与材质、产品的性质以及设备的用途。5.5.2 清洁方法的选定5.5.2.2

13、 5.5.2.2 清洁规程内容清洁规程内容 不管采取何种清洁方式，都必须根据设备说明书的要求、所生产的品种及工艺条件制定一份详细的书面清洁规程，规定每台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以可重复的方式对其进行清洗，并获得相同的清洁效果，这是进行验证的前提。5.5.2 清洁方法的选定5.5.2.3 5.5.2.3 选用清洁剂的原则选用清洁剂的原则根据将要去除的残留物选择清洗剂；不腐蚀设备；安全、无毒、无害；环境友好；组成简单、成分确切；价廉、易得；对去除微生物有效；本身非常容易去除；低发泡性。5.5.3 清洁验证的合格标准5.5.3.1 5.5.3.1 最难清洁物质最难清洁物质由于相对于辅

14、料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的威胁，通常的做法是将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。如果辅料的溶解度非常小，则应根据具体情况决定是否也应将该辅料列为最难清洁物质进行考察。如果存在两个以上的活性成分，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。5.5.3 清洁验证的合格标准5.5.3.2 5.5.3.2 最难清洁部位和取样点最难清洁部位和取样点流动为层流的部位。一些设备的死角。清洁剂不易接触的部位，如带密封垫圈的管道连接处。容易吸附残留物的部位，如内表面不光滑处。压力和流速迅速变化的部位等。5.5.3 清洁验证的合格标准5.5.3.3 5.5.3.3 残留量限

15、度的确定残留量限度的确定（1）残留物浓度限度10mg/kg（2）生物学活性的限度最低日治疗剂量的1/1000（3）肉眼观察限度：不得有可见的残留物（4）特殊情况下限度的制定5.5.3 清洁验证的合格标准5.5.3.4 5.5.3.4 微生物含量限度微生物含量限度 微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。发达国家的GMP一般明确要求控制生产各步的微生物污染水平，尤其对无菌制剂、产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。5.5.4 取样与检验方法学5.5.4.1 5.5.4.1 最终淋洗水取样最终淋洗水取样 最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常

16、拆卸的设备也能取样。 对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平，如生产有澄明度要求或不溶性微粒要求的制剂，通常还要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。5.5.4 取样与检验方法学5.5.4.2 5.5.4.2 擦拭取样擦拭取样（1）擦拭工具和溶剂（2）擦拭取样操作规程（3）检验方法（4）取样验证5.5.5 清洁方法的优化5.5.5.1 5.5.5.1 选择最难清洁的产品为参照产品选择最难清洁的产品为参照产品 实践经验表明，为一台设备制定多个清洁规程并不可取，比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品作为参照产品，以所有产品或原料中允许残留量最低的限度为标准，优化设计足

17、以清除该产品或原料以达到残留量限度的清洁程序。5.5.5 清洁方法的优化5.5.5.2 5.5.5.2 将多个产品分组将多个产品分组类似的毒性；类似的处方；在清洗溶剂中有类似的溶解特性；类似的管理方法和危险水平；在相同的设备上进行生产。5.5.5 清洁方法的优化5.5.5.3 5.5.5.3 将多种设备分组将多种设备分组相同的几何形状；相同的构造；设备材料的构成相同；不同的尺寸。5.5.6 清洁验证方案验证目的清洁规程验证人员产品及规格参照产品及合格标准取样检验漏项及偏差处理方法验证试验次数 附件5.5.7 清洁规程的再验证清洁剂改变或清洁程序做重要修改；增加生产相对更难清洁的产品；设备有重大变更；清洁规程有定期再验证的要求。5.5.8 清洁验证方案示例（1）验证目的（2）清洁规程（3）验证人员（4）产品与规格（5）参照产品（6）取样工具、溶剂、位置、计划（7）检验仪器5.5.8 清洁验证方案示例（8）取样方法和检验方法（9）合格标准最终淋洗水取样表面擦拭取样（10）漏项及偏差处理方法（11）验证试验