中药、天然药物工艺研究技术要求

1、中药、天然药物工艺研究技术要求技术要求来源：snU陕西中药现代化网1990年卫生部药政局发布的中药新药研究指南、 snU陕西中药现代化网1999年国家药监局发布的中药新药研究的技术要求 snU陕西中药现代化网2004年国家药监局发布的“中药、天然药物研究相关技术指导原则” 一、中药、天然药物原料前处理技术要求 snU陕西中药现代化网概念： snU陕西中药现代化网1、原料是指处方中的药材、中药饮片、提取物（包括有效部位）和有效成分。 snU陕西中药现代化网2、前处理仅指投料前原料的鉴定、检验、炮制与加工。在前处理中强调鉴定与检验，是为了确保投料的准确。 snU陕西中药现代化网重要性及必要性: s

2、nU陕西中药现代化网中药品种的鉴定及检验是保证临床用药安全有效的前提 。 snU陕西中药现代化网炮制及加工是中药制剂有别于一般天然药物制剂的又一个重要特点炮制加工过程是否合理是保证中药制剂质量及疗效的重要因素。 snU陕西中药现代化网（一）原料的鉴定与检验 snU陕西中药现代化网为了保证投料准确，中药制剂质量均一，应对制剂的原料进行鉴定和检验。检验合格后方可投料。 snU陕西中药现代化网1、鉴定与检验的依据 snU陕西中药现代化网鉴定与检验的依据应为法定标准（国家标准）：标准如有修订，应执行修订后的标准；如所用原料无法定标准，应明确药材基源，制定其质量标准，并按此标准进行鉴定与检验。

3、 snU陕西中药现代化网1）中药材的法定标准 snU陕西中药现代化网现行法定标准有中国药典、部（局）颁标准和省、市、自治区的标准 snU陕西中药现代化网中药大辞典、中药志、中草药汇编、收载于药典或部颁附录中只有药材来源的不能作为法定标准 snU陕西中药现代化网药材标准收载于地方标准的，建议提供其标准复印件及检验报告 snU陕西中药现代化网对药材进行自检时应按其质量标准进行全项检查 snU陕西中药现代化网仿制药所用药材标准问题 snU陕西中药现代化网2）提取物的标准 snU陕西中药现代化网附于本制剂标准后的提取物标准只能作为该制剂使用。 snU陕西中药现代化网鉴于目前某些提取物、有效成分的制备使

4、用了有机溶剂，为保证药品的安全性，要求提取物和有效成分应做有机溶剂残留的检查 snU陕西中药现代化网2、对多来源的中药材除必须符合中药材质量标准的要求外，一般应固定品种，尤其是对品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用的依据。 snU陕西中药现代化网3、当药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地。 snU陕西中药现代化网4、当药材质量随采收期不同而明显变化时，（购买时）应注意采收期。 snU陕西中药现代化网5、对原料质量标准过于简单，难以满足新药研究的要求时，研制者应自选完善标准。 snU陕西中药现代化网6、对于毒性药材和有安全隐患的药材应特别关注并提供自检报告。 snU

5、陕西中药现代化网毒性药材主要指国务院颁布的医疗用毒性药品管理办法中的28种药材品种：砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄 snU陕西中药现代化网7、对来自濒危物种的药材应注意来源的合法性。 snU陕西中药现代化网（二）药材的炮制与加工 snU陕西中药现代化网在完成药材的鉴定之后，应根据制剂对药材的要求以及药材质地、特性的不同和提取方法的需要，对药材进行必要的炮制与加工。主要包括：净制、切割、炮炙、粉碎等。 snU陕

6、西中药现代化网中药炮制的目的: snU陕西中药现代化网1、降低或消除药物的毒性或毒副作用如乌头 snU陕西中药现代化网2、改变或缓和药物的性能（寒热温凉） snU陕西中药现代化网3、增强药物疗效。如延胡索醋炙，大大提高了其镇痛效果。 snU陕西中药现代化网4、改变或增强药物的作用趋向（升降沉浮） snU陕西中药现代化网5、改变药物作用的部位或增强对某一部位的作用（药物归经）如醋、盐、酒制等。 snU陕西中药现代化网6、便于调剂和制剂 snU陕西中药现代化网7、确保药物洁净，有利于储存保管。 snU陕西中药现代化网8、有利于服用（矫味） snU陕西中药现代化网二、中药、天然药物提取纯化技术要求

7、snU陕西中药现代化网目的及其重要性： snU陕西中药现代化网1、目的：去粗取精，提高疗效、减小剂量、便于制剂。 snU陕西中药现代化网2、直接决定药物作用的物质基础：安全性、有效性、制剂质量。 snU陕西中药现代化网3、药材资源能否充分利用，也关系到大生产的可行性和经济效益。 snU陕西中药现代化网提取纯化基本内容：包括提取纯化与浓缩干燥 snU陕西中药现代化网提取纯化的原则： snU陕西中药现代化网1、以安全、有效为目的，保存中药、天然药物的有效成分，去除无效成分、有害成分。 snU陕西中药现代化网2、重视传统用药经验，由于是在传统用药安全有效的基础进行开发的，应对传统用药经验进行总结，并

8、在已有研究资料基础上进行再研究和提高。 snU陕西中药现代化网3、应围绕和根据中医临床用药及组方特点，制剂成型要求、生产设备条件、环保要求等进行研究，制定具体的工艺、方法、条件和程序。 snU陕西中药现代化网4、科学性、先进性及生产的可行性。 snU陕西中药现代化网（一）工艺路线选择 snU陕西中药现代化网提取应尽可能多地提取出有效成分，或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。提取溶剂选择应尽量避免使用一、二类有机溶剂。 snU陕西中药现代化网纯化应根据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一系列纯化技术尽可能多

9、地富集有效成分，除去无效成分。 snU陕西中药现代化网不同的提取纯化方法均有其特点与使用范围，应根据与治疗作用相关的有效成分（或有效部位）的理化性质，或药效研究结果，通过试验对比，选择适宜的工艺路线与方法。 snU陕西中药现代化网浓缩、干燥工艺应主要依据物料的理化性质、制剂的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺路线，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。 snU陕西中药现代化网对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保障浓缩物或干燥物的质量 snU陕西中药现代化网1、设计提取纯化工艺路线的思路 snU陕西中药现代化网1）文献查阅 snU陕西中

10、药现代化网2）不同制剂，考虑不同 snU陕西中药现代化网有效成分或有效部位制剂，应根据其性质设计提取路线 snU陕西中药现代化网复方制剂工艺路线设计的基础：处方分析，即对处方所涉及的中医药理论的理解和对方剂中药物进行方药分析。 snU陕西中药现代化网3）依据中药传统用药经验或根据药物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一系列提取纯化技术来完成。 snU陕西中药现代化网4）复方提取或根据药物的化学成分分类提取 snU陕西中药现代化网5）设计多条路线，通过预试验加以选择 snU陕西中药现代化网6）选择合适的溶媒：利于有效成分溶出、安全、利于环保等。

11、水和乙醇基本满足这些条件。 snU陕西中药现代化网2、设计浓缩与干燥工艺路线的思路 snU陕西中药现代化网依据制剂的要求、根据物料的性质和影响因素、注意方法的选择、注意保持成分的相对稳定 snU陕西中药现代化网（二）工艺条件的选择 snU陕西中药现代化网一般原则： snU陕西中药现代化网工艺路线初步确定后，对采用的工艺方法，应进行科学、合理的试验设计，对工艺条件进行优化； snU陕西中药现代化网影响工艺的因素通常是多方面的，指标要合理、方法要可行，对多因素、多水平同时进行考察； snU陕西中药现代化网应根据具体品种的情况选择适宜的工艺及设备，并固定工艺流程及相应设备。 snU陕西中药现代化网1

12、、提取工艺条件 snU陕西中药现代化网需对可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的选择。 snU陕西中药现代化网提取挥发油，优选提取时间、药材粒度、提取前浸泡时间等因素。 snU陕西中药现代化网醇提，优选醇浓度、用量、提取次数（包括时间）。 snU陕西中药现代化网水提，优选煎煮次数、煎煮时间、加水量等。 snU陕西中药现代化网渗漉，优选粒度、渗漉液收集量等。 snU陕西中药现代化网2、纯化工艺条件 snU陕西中药现代化网根据纯化的目的、方法的原理和影响因素，选择适宜的纯化方法。应考虑拟制成的剂型与服用量、有效成分与去除成分的性质、后续制剂成型工艺的需要、生产的可行性等。 snU陕西中药现代化网

13、常用的分离纯化方法：溶剂转换法、膜分离法、树脂吸附法 snU陕西中药现代化网3、浓缩与干燥工艺条件 snU陕西中药现代化网确定主要工艺环节及其工艺条件与考察因素，经试验优选确定工艺参数。 snU陕西中药现代化网具有相应生产设备的条件下进行。结合制剂的要求对其进行研究和筛选。 snU陕西中药现代化网注意保持药物成分的相对稳定。 snU陕西中药现代化网4、关于挥发油提取问题 snU陕西中药现代化网挥发性成分的提取利用，应象其他类成分一样，在具有详实文献或试验研究的基础上，根据药物性质，拟治疗的适应症，以及药理作用的研究基础，结合剂型制备上的要求、大生产的实际情况，围绕制剂的安全、有效、可控，进行系

14、统的分析，从而达到工艺设计的科学合理、实际可行。 snU陕西中药现代化网从是否具有与适应症的治疗相关的活性作用考虑其取舍；从所含的挥发性成分的量的多少，考虑工业生产时提取的实际意义；从所拟定的剂型，考虑处理方式与精制程度。 另外，某些挥发性成分，具有一定的毒性作用，还应从安全性方面评价。 snU陕西中药现代化网（三）评价指标确定 snU陕西中药现代化网1、目前评价指标的选择情况 snU陕西中药现代化网以处方中某一药材的某一化学成分或有效部位的提取转移率为指标，其成分可能是有效成分之一，也可能仅是指示性成分； snU陕西中药现代化网以水浸出物或有机溶剂浸出物为指标； snU陕西中药现代

15、化网以某一成分的转移率、浸出物的量等几个指标综合评分，以其结果作为评价指标； snU陕西中药现代化网以生物学指标或药效学指标作为评价指标。 snU陕西中药现代化网2、一般原则 snU陕西中药现代化网科学、客观、可量化的。 snU陕西中药现代化网应结合中药、天然药物的特点，从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等多方面综合考虑。 snU陕西中药现代化网3、有效成分和有效部位制剂的评价指标 snU陕西中药现代化网可以直接选择与其疗效有关的有效成分或（和）有效部位的得率、纯度作为评价指标。 snU陕西中药现代化网但对于有效部位制剂，由于其中可能存在的有效部位的多种成分的差异，以及其可能存在的多类有

16、效部位（对于以多类有效部位为目的物的制剂）及其成分的差异，有可能对制剂的安全性、有效性及质量的稳定性产生影响，因此，应考虑如何保证其成分的基本稳定。 snU陕西中药现代化网4、单味或复方制剂的评价指标 snU陕西中药现代化网仅以浸膏量为指标，难以评价。 snU陕西中药现代化网单一成分含量难以评价工艺。 snU陕西中药现代化网由于中药成分的复杂性，单一的化学成分难以代表复方制剂或单味药制剂的功效以及量效关系，可以考虑选择有代表性的多个成分作为指标进行评价，对于有效成分明确的药材的提取，由于各成分溶解性能及药理作用的差异，应根据适应症选择合适的指标进行考察。 snU陕西中药现代化网选择生物学指标或

17、药效学指标作为评价指标。 snU陕西中药现代化网需要注意的是，除了从化学成分、生物学指标方面的考虑外，环保、工艺经济问题也应该作为综合考虑的指标。 snU陕西中药现代化网有可能引起安全隐患的成分应纳入评价指标。 snU陕西中药现代化网（四）实验方法选择 snU陕西中药现代化网1、实验设计方法的重要性 snU陕西中药现代化网根据试验目的，把试验安排、数据处理以至最优化计算统一考虑，从而减少试验次数，同时使各试验点所获得的数据含有尽可能多的信息。 snU陕西中药现代化网2、一般原则 snU陕西中药现代化网结合研究需要选择：科学性、代表性，方法选用正确，适用范围，因素、水平设置合理等； snU陕西中

18、药现代化网试验结果的验证：由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的实验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。 snU陕西中药现代化网3、工艺优选过程中应注意的问题 snU陕西中药现代化网试验方法不清楚，不按要求进行设计与试验； snU陕西中药现代化网选择考察因素及评价指标欠合理； snU陕西中药现代化网用单因素比较方法研究多因素优选问题，忽视了因素间的相互作用，未综合考虑各因素的影响； snU陕西中药现代化网指标成分含量含义不明确，实验结果无从评价； snU陕西中药现代化网误差来源不清，因素显著性分析结论不明确； snU陕西中药现代化网样本量太小，实验误差大，造成实验结果与常理不符；

19、snU陕西中药现代化网超范围选取最优点； snU陕西中药现代化网不重视再确认试验； snU陕西中药现代化网关于提取过程中的成品含测用指标的转移率。 snU陕西中药现代化网三、中药、天然药物制剂研究技术要求 snU陕西中药现代化网基本内容 snU陕西中药现代化网（一）剂型选择 snU陕西中药现代化网剂型的分类。我国采用综合分类法 snU陕西中药现代化网剂型的范围。根据研究和发展的实际情况调整 snU陕西中药现代化网剂型选择需要注意的问题 snU陕西中药现代化网应充分认识药物的基本性质、剂型特点 snU陕西中药现代化网以及制剂的要求。重视文献及试验结果， snU陕西中药现代化网保证剂型选择的合理性

20、和科学性。 snU陕西中药现代化网在剂型选择和设计时，应继承和创新并重。在尊重传统用药方式与传统剂型的同时，研究新剂型。 snU陕西中药现代化网已有国家药品标准的改剂型品种，应对原剂型进行全面综合的评价，充分说明剂型改变的必要性和合理性。鼓励对原剂型与现剂型进行对比研究。 snU陕西中药现代化网（二）制剂处方研究 snU陕西中药现代化网制剂处方研究是根据制剂原料性质、剂型特点、临床用药需要等，筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。 snU陕西中药现代化网1、制剂处方前研究 snU陕西中药现代化网制剂处方前研究是制剂成型研究的基础，其目的是保证药物稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的

21、要求。一般在制剂处方确定之前，应针对不同药物剂型的特点及其制剂要求，进行制剂处方前研究。 snU陕西中药现代化网明确临床用药需要，了解给药途径和剂型的要求是制剂处方前研究的基础。 snU陕西中药现代化网考虑因素 snU陕西中药现代化网药物的理化性质：影响制剂的成型性与稳定性。 snU陕西中药现代化网中药浸膏、生药粉末物理性质研究的重要性。 snU陕西中药现代化网固体：药材粉末及浸膏粉的粒度及粒度分布， snU陕西中药现代化网密度与孔隙率、比表面积、流动性、吸湿性、堆密度、可压性、药粉的形状与混合均匀性等；药物的溶解性 snU陕西中药现代化网半固体：浸膏的粘度、密度、表面张力、伸展性； snU陕

22、西中药现代化网液体：液体制剂长期放置的稳定性。 snU陕西中药现代化网化学性质及生物学性质：对光、热、氧的稳定性 snU陕西中药现代化网2、辅料的选择 snU陕西中药现代化网（1）辅料的作用： snU陕西中药现代化网作为药物的载体，赋予药物制剂以一定的形态和结构，便于使用，便于分剂量准确。 snU陕西中药现代化网保持药物制剂的稳定（化学、物理、生物） snU陕西中药现代化网调节和改变药物在体内的释放行为，对药物的有效性、安全性产生重要影响。 snU陕西中药现代化网掩盖、改善药物的不良臭味，提高药物应用的顺应性。 snU陕西中药现代化网（2）辅料选择的原则 snU陕西中药现代化网满足制剂成型的需

23、要 snU陕西中药现代化网满足制剂稳定的需要 snU陕西中药现代化网满足制剂作用特点的需要（缓释、控释） snU陕西中药现代化网不与药物成分发生不良的相互作用 snU陕西中药现代化网方便使用，提高用药的顺应性 snU陕西中药现代化网不影响药品的检测 snU陕西中药现代化网新辅料应安全，并按要求申请进口、生产注册 snU陕西中药现代化网使用的种类及用量没有安全性问题 snU陕西中药现代化网在尽可能少的使用辅料用量下获得良好的制剂成型性 snU陕西中药现代化网（3）辅料的给药途径及用量 snU陕西中药现代化网给药途径：改变辅料的给药途径需提供充分的证据，并了解辅料在已上市产品中的给药途径。若无文献

24、支持需提供必要的安全性研究资料。 snU陕西中药现代化网用量：剂量的确定应提供相关依据。如已上市品种在特定给药途径下合理的用量范围、相关毒理研究资料等；对某些辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以说明其安全性。 snU陕西中药现代化网3、制剂处方筛选的研究 snU陕西中药现代化网（1）一般要求 snU陕西中药现代化网应根据药物、辅料的性质，结合剂型的特点，设计多种制剂处方，并采用合适的评价指标和研究方法，进行处方筛选。 snU陕西中药现代化网有效成分及有效部位制剂，关注药物与辅料的相容性。 snU陕西中药现代化网考虑制剂处方与成型工艺、制剂设备的联系。 snU陕

25、西中药现代化网进行必要的预试验。 snU陕西中药现代化网关注试验室研究与大生产的差异。 snU陕西中药现代化网应考虑中药的特点，在制剂处方上保留一定的灵活性，必要时进行调整。 snU陕西中药现代化网（2）研究方法 snU陕西中药现代化网在预试的基础上，应用合理的数理方法安排试验。如单因素比较法、正交设计、均匀设计等方法。 snU陕西中药现代化网（3）评价指标 snU陕西中药现代化网一般分制剂的基本性能评价和稳定性评价。根据不同剂型的需要，选择相应的制剂处方，以及评价指标。 snU陕西中药现代化网（三）制剂成型工艺研究 snU陕西中药现代化网制剂成型工艺研究是在制剂处方研究的基础上，对制剂的成型

26、工艺（技术）、制剂设备等进行研究，将药物中间体制成一定剂型并形成最终产品的过程。 snU陕西中药现代化网1、制剂成型工艺研究的原则 snU陕西中药现代化网根据药物、辅料的性质选择成型工艺。 snU陕西中药现代化网根据剂型的需要选择成型工艺。 snU陕西中药现代化网重视单元操作或关键工艺的研究。提供详细的工艺研究过程，明确制备工艺条件、参数，明确设备情况。 snU陕西中药现代化网注意实验室与中试、大生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。 snU陕西中药现代化网对成型工艺路线、参数、技术等进行研究。 snU陕西中药现代化网制剂成型工艺应采用客观合理的指标筛选。 snU陕西中药现代化网关注

27、成型工艺与处方研究的关联。 snU陕西中药现代化网关注毒性成分以及用量小而活性强的药物的均匀性。 snU陕西中药现代化网2、成型工艺研究的评价指标 snU陕西中药现代化网剂型不同，评价指标不同。 snU陕西中药现代化网评价指标应客观、可量化。 snU陕西中药现代化网一般有制剂基本性能评价和稳定性评价。稳定性评价可参考加速稳定性试验结果。 snU陕西中药现代化网部分剂型的主要基本性能评价项目 snU陕西中药现代化网（四）直接接触药品的包装材料的选择 snU陕西中药现代化网药品的包装材料、容器是药品的组成部分。内包装直接接触药品，可影响到药品质量的稳定。外包装则主要是为了方便运输、贮存、物理防护和

28、美观的作用。 snU陕西中药现代化网内包装选择应考虑的因素 snU陕西中药现代化网符合药品包装材料、容器管理办法等的要求。 snU陕西中药现代化网与制剂的相容性好，不与制剂发生不良相互作用。 snU陕西中药现代化网采用特定的剂型、或新的包装材料，应在稳定性试验中增加特殊的考察项目。 snU陕西中药现代化网满足制剂要求，在一定时间内保证药品质量的稳定。 snU陕西中药现代化网重视已有文献资料及同类已上市产品的参考价值。 snU陕西中药现代化网满足物理防护及运输的要求。 snU陕西中药现代化网满足临床用药需要（分剂量准确） snU陕西中药现代化网四、中药、天然药物中试研究技术要求 snU陕西中药现

29、代化网基 本 内 容 snU陕西中药现代化网（一）概念及意义 snU陕西中药现代化网中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。 snU陕西中药现代化网中试研究是小型生产模拟和放大试验。 snU陕西中药现代化网中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善； snU陕西中药现代化网是保证工艺达到生产稳定、可操作的必经环节； snU陕西中药现代化网直接关系到药品的安全、有效和质量可控； snU陕西中药现代化网根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准； snU陕西中药现代化网通过中试制订产品的生产工艺规程；

30、snU陕西中药现代化网在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性； snU陕西中药现代化网为大生产设备选型提供依据； snU陕西中药现代化网根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。 snU陕西中药现代化网（二）中试研究的有关问题 snU陕西中药现代化网1、中试研究中存在的问题 snU陕西中药现代化网未提供中试数据； snU陕西中药现代化网中试规模小、批次不足； snU陕西中药现代化网成品率低； snU陕西中药现代化网数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等； snU陕西中药现代化网质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究所用样品不是中试样品。 snU陕西中药现代化网质量标准制订：是指在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。 snU陕西中药现代化网2、进行中试研究的前提条件 snU陕西中药现代化网小试工艺