氟比洛芬酯注射液(凯纷)与阿片类镇痛药联合治疗癌性疼痛67例报导

1、凯纷·肿瘤一氟比洛芬酯注射液(凯纷与阿片类镇痛药联合治疗癌性疼痛67例报导北京大学中国药物依赖性研究所 邓艳萍 徐国柱安徽医科大学第一附属医院 吴红阳 陈振东北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 戴 玲 胡维亨 朱步东 蔡 勇 聂 鋆 北京军区总医院肿瘤科 张 侠 李红英 刘端祺第二军医大学上海长征医院肿瘤科 李 睿 王杰军广州市肿瘤医院 马 磊 邹青峰广州中山大学肿瘤医院 黄慧强南方医科大学珠江医院肿瘤科 张 健天津医科大学附属肿瘤医院 闫祝晨 王鋶敏 刘东颖 岳振松 谢广茹 中国医学科学院附属肿瘤医院 罗 建浙江医科大学第二附属医院 黄建瑾(单位排名按开头字母排列摘要目的 :评价凯纷

2、在癌痛镇痛中对阿片类镇痛药用量的节俭作用和安全性 。 方法 :选癌症伴有中 、 重度疼痛的患者 , 入组一周前正在使用阿片类镇痛药 , 其疼痛已经得到充分缓解 (疼痛强度评分 2 。 入组后每日联合使用 50-100mg 凯纷 , 同时减少原来阿片类镇痛药用量 , 治疗一周 。 疗效评 价指标 :疼痛强度变化 ; 联合用药前后阿片类镇痛药用药剂量比较 。 安全性评价内容 :联合 用药前后不良反应发生率比较 。 结果 :凯纷可以使原来使用阿片类镇痛药 (吗啡 、 羟考酮等 全 日剂量降低 30-40%。 使原有的阿片类药物不良反应 (恶心 、 呕吐和便秘等 发生率从 29.85%降 到 4.48

3、%, 差异有统计学意义 (P=0.0043 。 结论 :凯纷与阿片类药物联合镇痛 , 可以降低阿片类 药物用药剂量并明显减少阿片类药物不良反应 。关键词凯纷 (氟比洛芬酯注射液 阿片类镇痛药 癌症镇痛 药物临床评价凯纷 (氟比洛芬酯注射液 是一种以脂微球为药物载体的非甾体类抗炎药 (NSAIDs。 药物进入体内 靶向分布到手术切口及炎症部位 , 氟比洛芬酯从脂微球中释放出来 , 被酯酶水解生成氟比洛芬 , 通过抑制 前列腺素的合成发挥镇痛作用 。 广泛用于缓解手术后疼痛和癌痛 。 由于凯纷应用了脂微球技术 , 增强了非 甾体类抗炎药的镇痛药效 , 降低了不良反应 。 可以用于中度疼痛 1-4。

4、健康受试者静脉注射凯纷 5ml (50mg 后 5-10分钟血药浓度即达峰值 , 消除半衰期 5.8h 。 其代谢产物 无活性 , 尿中排泄率近 100%。 反复给药体内无药物蓄积 , 副作用发生率为 1.7%, 可以避免局部胃粘膜刺激 等不良反应的发生 1,3。凯纷·肿瘤一凯纷用于癌症疼痛 , 除了可以作为一阶梯药物单独使用外 , 还可以与阿片类药物联合应用 。 在不增加 阿片类药物用量和不良反应的情况下 , 增加镇痛效果 1,3。 在用于癌症止痛和手术后镇痛时 , 凯纷和非甾体 类抗炎药 (NSAIDs可部分替代阿片类药物的作用 , 减少阿片类药物的副作用 5-8。本研究目的是评

5、价凯纷在癌痛镇痛中对阿片类镇痛药用量的节俭作用和安全性 。研究方法1.试验设计采用多中心开放自身对照试验设计 。2.病例选择2.1入选标准年龄 18岁以上 ; 男女不限 ; 恶性肿瘤病理学诊断明确 ; 疼痛强度为中 、 重度 ; 入选前一周内正在使用吗 啡等阿片类镇痛药 , 疼痛强度可缓解到 2; 预计生存期在 2个 月以上的住院患者 ; 预计入组一周内每天需 要静脉输液 (治疗 的患者 ; 非放疗期或疼痛部位为非照射部位 ; 接受化疗者 , 应选择在化疗间歇期 , 并由 主管医生确认化疗后效应无止痛作用 。2.2排除标准符合 下列任何一条标准的患者不可入选本研究 :正在使用或本试验开始前 1

6、周内曾使用喹诺酮类抗生 素 (如诺氟沙星 、 依诺沙星等 ; 阿司匹林类药物过敏 ; 对本制剂成分 (氟比洛芬酯 有过敏 ; 有过敏史的患 者 ; 骨转移患者 , 近 4周内接受同位素内照射或 /和接受双磷酸盐类药物治疗 ; 呼吸抑制或障碍 ; 严重心脏疾 患 ; 肝 、 肾功能明显异常 (即指标高于正常值二倍以上 ; 脑部疾病 , 判定能力异常 ; 对阿片类药物过敏者 ; 对 阿片类药物耐受者 ; 药物及 /或酒精滥用 ; 孕妇或哺乳期妇女 。3. 研究用药及给药方法氟比洛芬酯脂微球注射液 , 商品名凯纷 , 50mg/5ml/支 , 北京泰德制药有限公司生产 , 生产批准文号 :国药准字

7、H20041508。用药前 :入组前已知患者一周内正在使用吗啡等阿片类镇痛药 , 且疼痛强度已经缓解到 2。给药方法 :将正在服用的阿片类药物日剂量减少 30-60%, 静脉给与凯纷 , 一次缓慢静脉注射 1支药物 (50mg/5ml , 注射时间在 1分钟以上 。 每日注射 2次为限度 , 间隔 8小时以上 。 连续用药 1周 。剂量调整 :第 1-5日进行阿片类药物与凯纷联合用药的剂量调整 , 调整原则 :凯纷的用量每日 2次 , 每 次 1支 (50mg/5ml , 固定不变 。 调整阿片类药物的剂量 , 使疼痛缓解到试验前的水平 , 即疼痛强度 2。 第 6-7日剂量维持 , 稳态观察

8、 2日 。4.疗效判定指标疼痛强度 (Pain Intensity, PI, 采用 0-10数字疼痛强度分级法 。 联合用药后阿片类药物减少的剂 量 。5.安全性评价凯纷·肿瘤一不良事件的严重程度按轻 、 中 、 重判定 。 不良事件与研究用药相关性按肯定有关 、 可能有关 、 肯定无 关 、 可能无关 、 无法判定五级评定 。 肯定有关和可能有关计不良反应发生率 。研究结果本次试验共入选病例 67例 , 1例患者 (病例号 60 因 CRF 表记录不合格 , 剔除 。 参与疗效评价 66例 , 参 与安全性评价 67例 。1.一般情况分析受试者年龄最小 18岁 , 最大 85岁 ,

9、 平均 62.12±11.36岁 。 体重最小 36公斤 , 最大 85公斤 , 平均 59.99±9.79公斤 。 男性 41例 , 女性 24例 。 体温 、 心率 、 呼吸 、 血压等基本情况详见表 1。受试者疾病临床诊断全部为癌症 , 其中肺癌 26例 (40% , 肾癌和乳腺癌各 4例 (6.15% , 多发性骨髓 瘤 、 胃癌 、 前列腺癌 、 胰腺癌 、 结肠癌各 3例 , 还有肝癌 、 食管癌等 , 详见表 2-1。全部为疼痛患者 , 具体疼痛部位分类详见表 2-2。根据临床研究方案要求 , 患者入组前伴有中 、 重度疼痛 , 正在使用阿片类镇痛药 , 其疼

10、痛强度缓解到 PI 2。 本组受试者入组前疼痛强度平均为 2.0±0.1(见表 4 。 入组前曾经使用的镇痛药有吗啡 、 羟考酮控 释片和曲马多缓释片等 , 详细剂量见表 3。项目性别(M/F 年龄 (a体温( 心率(次 /分 呼吸(次 /分 收缩压 (mmHg舒张压 (mmHg体重 (kg表1 癌症疼痛受试者一般情况分析例数6563666666666665最小值41/241836.0060.0013.00110.0041.0036.00均数41/2460.1036.5483.0619.61117.0973.7659.99标准差 41/24 11.56 0.36 8.54 2.01

11、22.96 9.36 9.79最大值41/248538.00100.0025.00150.0090.0085.00中位数41/2462.1636.4084.0020.00120.0074.5060.002. 临床药效评价66例癌痛患者入组前正在使用镇痛药 , 疼痛已经缓解 , 疼痛强度评分平均达到 2。 联合使用凯纷 以后 , 一周内 , 原来使用的羟考酮 、 吗啡 、 多瑞吉 、 曲马多剂量有一定程度的减少 。 其中 :原来使用吗啡 26例受试者 (含 2例使用多瑞吉 , 已转换成吗啡剂量 , 联合用药前吗啡日剂量平 均 75.77±86.86mg 。 引入凯纷后 , 凯纷日剂量

12、50-100mg(平均 69.2±24.8mg , 吗啡日剂量平均减少 30-40%。 其中有 8例患者由于原来使用吗啡剂量较低 , 可以停用吗啡 , 单独使用凯纷 。 见表 4-1。 原来使用羟考酮 34例受试者 , 联合用药前羟考酮日剂量平均 40.9±23.0mg 。 引入凯纷后 , 凯纷日 剂量 50-100mg(平均 67.7±24.3mg , 羟考酮日剂量平均减少 40%左右 。 其中有 4例患者由于原来使用 羟考酮剂量较低 , 可以停用羟考酮 , 单独使用凯纷 。 见表 4-2。原来使用曲马多 6例受试者 , 联合用药前曲马多日剂量平均 266.67

13、±150.55mg 。 引入凯纷后 , 凯纷 日剂量 50-100mg(平均 58.3±20.4mg , 曲马多日剂量平均减少 40-50%。 其中有 1例患者可以直接停用 曲马多 , 3日后又有 1例患者停用了曲马多 。 见表 4-3。凯纷·肿瘤一疾病分类原发性不明骨转移癌 肺癌肝癌多发性骨髓瘤肾癌鼻咽癌胃癌胸腺癌骨转移前列腺癌并转移 左软额癌额下体转移 乳腺癌锥体肿瘤骨癌直肠癌胰腺癌结肠癌食管癌卵巢癌甲状腺癌右舌下囊腺癌淋巴瘤 表2-1 疼痛受试者疾病分类n2261341313241213311111%3.0840.00 1.54 4.62 6.15 1.54

14、 4.62 1.54 4.62 3.08 6.15 1.54 3.08 1.54 4.62 4.62 1.54 1.54 1.54 1.54 1.54项目骨关节四 肢四肢和胸背部 四肢和其他部位 颈 部胸背部胸背部和腰部 腰 部其 他 表2-2 癌症患者的疼痛部位情况分析n74113112189% 10.61 6.06 1.52 1.52 4.55 16.67 3.03 27.27 13.64羟考酮 吗啡曲马多缓释表 3入组前一周内使用镇痛药的情况34266全日用药剂量最小值 (mg10.0010.00100.00全日用药剂量最大值 (mg100.00400.00400.00全日用药剂量中位数

15、 (mg40.0045.00300.00全日用药剂量均数 (mg40.8875.77266.67全日用药剂量 标准差 23.01 86.86 150.55药物名称 例数凯纷·肿瘤一镇痛效果显示 , 经 1-5日的剂量调整 , 治疗第 6-7日的疼痛强度达到并超过了联合用药前的水平 , 全组 66例患者联合用药前疼痛强度平均为 2.0±0.1, 联合用药第 7日为 1.1±0.9。 其中凯纷与羟考酮联 合用药 、 与吗啡联合用药和与曲马多联合用药各组均显示联合用药后疼痛强度评分达到或优于联合 用药前水平 。 各组用药前后疼痛强度评分差异均有统计学意义 (P<0

16、.01 。详见表 5。 未曾减量病例个案描述 :患者男 , 69岁 , 患右肺鳞癌合并脑和骨转移 , 胸背部疼痛 , 曾每日口服奥 施康定 10mg , 可以使疼痛强度缓解到 2。 入组后 , 每日联合使用凯纷 100mg , 曾在用药后第 2-3日缓解 到 PI=1, 第 4日 PI=0, 然第 6-7日 PI 仍为 2, 1-7日羟考酮的每日用量未减少 , 仍是每日 10mg 。 治疗前后无 不良反应发生 。原来使用镇痛药时 联合使用凯纷期间 第 1日 第 2日 第 3日 第 4日 第 5日 第 6日 第 7日表 4-1 26例受试者原来使用吗啡时和联合使用凯纷后药物剂量逐日变化情况联合用

17、药期间凯纷日剂量(mg 联合用药期间吗啡日剂量(mg X±SDn2626262626262569.2±24.869.2±24.869.2±24.869.2±24.867.3±24.367.3±24.368.0±24.5n*18*171716151315X±SD52.5±47.050.3±45.551.5±47.860.0±49.052.7±49.459.6±49.760.7±50.5最小值10.010.010.010.010.010.0

18、10.0最大值200.0200.0200.0200.0200.0200.0200.0减少%40.636.036.235.740.234.938.3联合用药前 吗啡日剂量 X±SD(mg75.8±86.9治疗时间-* 引入凯纷后,有部分患者可以停用吗啡3.安全性评价67例全部受试者原来使用镇痛药期间与药物相关的不良反应 20例次 , 发生率 29.85%, 主要临床 表现为恶心 、 呕吐和便秘 。 联合使用凯纷减少原阿片类药物用量后不良反应 3例次 , 发生率 4.48%, 原 有的恶心 、 呕吐和便秘等发生率明显减少 , 上述不良反应表现程度明显减轻 。 用药前后比较差异有

19、统原来使用镇痛药时 联合使用凯纷期间 第1日 第2日 第3日 第4日 第5日 第6日 第7日表 4-2 34例受试者原来使用羟考酮时和联合使用凯纷后药物剂量逐日变化情况联合用药期间 凯纷日剂量(mg 联合用药期间羟考酮日剂量(mg X±SD66.2±23.767.7±24.369.1±24.769.1±24.767.7±24.367.7±24.367.7±24.3n*30*272522211918X±SD25.7±17.424.4±18.125.2±18.525.0±

20、;15.424.3±12.125.3±12.226.7±14.6最小值10.010.010.010.010.010.010.0最大值100.0100.0100.070.040.040.060.0减少%37.242.339.739.240.241.238.8治疗时间n34343434343434联合用药前 羟考酮日剂量 X±SD (mg40.9±23.0-* 引入凯纷后,有部分患者可以停用羟考酮 凯纷·肿瘤一 计学意义 详见表7-1， 表7-2。 （P=0.0043） 。 本组有1例出现肝功能异常， 很难肯定与临床使用凯纷或阿片类镇痛药

21、有关。 本研究未发生严重不良事件或严重不良反应者。 表4-3 治疗时间 6例受试者原来使用曲马多时和联合使用凯纷后药物剂量逐日变化情况 联合用药期间 凯纷日剂量（mg） n X±SD n* 联合用药期间吗啡日剂量（mg） X±SD 最小值 减少 联合用药前 曲马多日剂量 X±SD(mg 266.7±150.6 原来使用镇痛药时 联合使用凯纷期间 第1日 第2日 第3日 第4日 第5日 第6日 第7日 6 6 6 6 6 6 6 58.3±20.4 58.3±20.4 58.3±20.4 58.3±20.4 58.3

22、±20.4 58.3±20.4 58.3±20.4 5* 5 5 4 4 4 4 225.0±125.8 225.0±125.8 225.0±125.8 166.7±57.7 166.7±57.7 166.7±57.7 166.7±57.7 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 37.5 37.5 37.5 50.0 50.0 50.0 50.0 * 引入凯纷后，有部分患者可以停用曲马多 表5 66例癌痛受试者原来使用镇痛药时和联合使用凯纷后疼痛强度

23、变化情况 疼痛强度 治疗时间 原来使用镇痛药时 联合使用凯纷期间 第1日 第2日 第3日 第4日 第5日 第6日 第7日 8：00 20：00 8：00 20：00 8：00 20：00 8：00 20：00 8：00 20：00 8：00 20：00 8：00 20：00 2.9±1.1 2.7±1.1 2.8±1.2 2.4±1.0 2.4±1.1 2.1±1.1 2.2±1.0 1.8±1.0 1.8±0.8 1.5±0.8 1.5±0.9 1.3±0.9 1.4

24、77;1.0 1.1±0.9 时间效应 F=8.92 P=<.0001 *重复测量资料混合效应线性模型 疼痛强度 羟考酮组 (n= 34 2.0±0.2 2.9±1.2 2.7±1.1 2.7±1.2 2.5±1.1 2.4±1.0 2.2±1.2 2.1±1.0 1.8±1.0 1.6±0.8 1.2±0.7 1.4±0.9 1.2±0.9 1.3±1.2 1.0±1.1 时间效应 F=5.97 P=<.0001 吗啡组

25、(n=26 2.0±0.0 2.9±0.9 2.5±0.9 2.8±1.1 2.2±0.8 2.5±1.1 1.9±0.9 2.2±0.8 1.9±1.0 2.0±0.7 1.7±0.7 1.7±0.9 1.4±1.0 1.4±0.9 1.1±0.8 时间效应 F=14.11 P=<.0001 曲马多组 (n=6 2.0±0.0 3.3±1.4 3.2±1.8 3.5±1.6 2.8±1.3

26、 2.5±1.4 2.3±1.5 2.3±1.4 2.0±1.3 2.0±1.1 2.0±1.4 1.7±0.8 1.5±0.8 1.7±0.8 1.3±0.8 时间效应 F=8.20 P=<.0001 全组 (n=66 2.0±0.1 三.选择填空凯纷·肿瘤一 表7-1 项 目 67例癌性疼痛受试者原来使用镇痛药期间和联合使用凯纷后不良事件发生情况 原来使用的镇痛药期间 例次 23 20 0 0 0 人数 15 14 0 0 0 发生率(% 34.33 29.85 0

27、 0 0 联合使用凯纷后 例次 12 3 0 0 0 人数 7 3 0 0 0 P值* 发生率(% (统计量 17.91 00621（3.4805） 4.48 00043（8.1518） 0 0 0 0 0 0 所有不良事件 与药物相关的不良反应 导致病例脱落的不良事件 重要不良事件 严重不良事件 卡方检验法 表7-2 67例癌性疼痛受试者原来使用镇痛药期间和联合使用凯纷后不良反应临床表现 原来使用的镇痛药期间 联合使用凯纷后 重度 0 0 0 0 0 0 例数 n(% 1 0 1 0 0 1 程度n 轻度 1 0 0 0 0 1 中度 0 0 0 0 0 0 重度 0 0 1 0 0 0 例数 n(% 7 8 0 4 1 0 程度n 轻度 1 1 0 0 0 0 中度 6 7 0 4 1 0 项目 恶心 呕吐 肝功异常 便秘 头痛 头晕 结 论 本项研究是针对正在使用阿片类镇痛药的癌性疼痛患者， 引入凯纷静脉滴注， 降低阿片类药物 剂量， 力图达到与单独使用阿片类镇痛药时的镇痛效果， 试图降低原有的不良反应发生率。 通过67例 凯纷与阿片类镇痛药联合应用结果显示： 1. 对于中、 重度癌性疼痛患者， 每日静脉滴注5