连续性肾脏替代治疗临床应用的进展

1、    连续性肾脏替代治疗临床应用的进展        关键词连续性肾脏替代治疗急性肾功能衰竭全身炎症反应综合征 1977年，Kramer等首次将连续性动静脉血液滤过（continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH）应用于临床，很大程度上克服了间歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）的缺点，从而衍生出多种连续性血液净化技术，目前将这一技术统称为连续性肾脏替代治疗（cotinuous renal re

2、placement therapy，CRRT）1，2。CRRT在重症监护病房（ICU）重症急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF），全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）和急性坏死性胰腺炎治疗中的应用已越来越广泛，已是当今危重患者主要治疗措施之一，与机械通气和全胃肠外营养(TPN)地位同样重要

3、。尽管如此，CRRT技术的进步是否肯定降低死亡率尚有争议。但是，这一疗法前景至今不衰，被认为是近年来急救医学治疗中最重要的进展之一35。本文对CRRT临床应用的进展作一阐述。1CRRT在重症ARF中的应用1.1ARF伴有心血管功能衰竭重症ARF患者最常见的器官功能障碍是心血管系统。心血管系统的衰竭可由原发性心脏疾病合并MODS，或由感染以及其它原因导致SIRS所致。IHD明显加重心血管系统的负担，因为在肾脏替代治疗时循环血容量因超滤而减少，然后由间质水分再充盈，当再充盈量不能与超滤量保持平衡时，将使组织和细胞内水分不能进入有效血循环，从而不能缓解肺水肿及心衰。同时，IHD时小分子物质快速清除，

4、使细胞外渗透压降低，水分由细胞外进入组织内和细胞内，进一步影响血管再充盈，临床表现肺水肿及心衰加重。在这种情况下，血容量减少后人体生理代偿机制是增加心输出量，静脉和动脉血管收缩，血管床减少，使前负荷增加，从而提高血压。但在IHD时这种代偿机制被破坏，其原因可能由于醋酸使血管扩张，使用生物不相容膜产生血管舒张介质，以及目前未阐明的与弥散有关的因素抑制了血管收缩。在微循环中，由于毛细血管收缩不完全，使静水压增高，也影响再充盈。危重患者病理生理变化更进一步损害了这些代偿机制。SIRS导致血管通透性增加和血管扩张，损伤了IHD时维持循环血量和血管收缩及再充盈功能，炎症介质和原有的心肌病变也限制了心肌收

5、缩的储备能力。总之，大多数危重患者的心血管系统不能耐受IHD造成的负担。而CRRT由于缓慢和等渗性清除液体，从而使容量负荷纠正，左室充盈压逐渐降低，甚至在严重休克和液体超负荷状态下，必须去除大量液体者，也能保持血流动力学的稳定。CRRT时低温能使末稍血管阻力和心输出量增加，清除具有心血管活性的中大分子炎症介质，也改善心功能。此外，CRRT可以在任何时间内改变水和溶质的清除参数，也能很快改善危重患者血流动力学。CRRT使用生物相容性好的合成膜，也是血流动力学稳定的原因之一68。Misset用随机的方式，采用无创伤性血流动力学监测装置检测IHD和CAVH平均动脉压及体重改变，发现两者无显著差异。但

6、是CAVH组应用肾上腺素能药物有减少的趋势（P0.13）。Darenport发现对急性肝脏疾病和肾脏衰竭的患者，CRRT比IHD心血管稳定好。总之CRRT对血流动力学稳定性的改善，有助于保护和恢复肾功能8。1.2ARF合并脑水肿血液透析中发生透析失衡综合征，由于血浆渗透压下降或脑内酸中毒，从而引起脑组织渗透压升高，使水分进入脑组织。病理改变是脑组织中水分增加。临床表现是神经系统异常，表现少动，头痛，恶心，呕吐，抽搐，昏迷，甚至死亡。Ronco和Bellomo观察到IHD后，水分进入脑组织明显增加，而在持续性血液滤过时，脑组织水分保持稳定。如原发病存在继发缺血、代谢紊乱，例如肝衰，创伤或手术导致

7、的脑水肿时，IHD可以导致致命性颅压增高。CRRT时血浆渗透压缓慢下降，从而可防止透析失衡综合征。因为CRRT血流动力学稳定，可进一步保护脑灌注压，是重症ARF伴脑水肿的患者首选CRRT的依据68。1.3ARF伴有高分解代谢尽管对重症ARF时营养支持所用的营养成分有争议，但是ARF高分解代谢型患者需要补充足够热量和蛋白质的观点是完全一致的，防止机体进一步消瘦，必需输入大量液体。而在IHD中，由于血流动力学不稳定，必需限制液体输入，否则会发生心衰或肺水肿。CRRT可以安全和充分调控液体平衡，能耐受全部TPN营养所需剂量。重症ARF伴有高分解代谢状态，需要充分清除氮质代谢产物，不能充分控制氮质血症

8、是早期文献中报道CRRT的一个缺点，然而这个缺点仅限于CAVH及CVVH时。CVVHDF可以使尿素清除率增加到2050mlmin。最近已有证据表明，充分控制氮质血症，可以影响ARF的预后。有些研究者报道，对同样的KTV值，CRRT比IHD有更好的营养状态，这是由于机体不同腔隙之间的溶质持续平衡，当体内溶质的清除接近于总体分布容积时，能增加溶质的清除量。在IHD中，溶质浓度下降迅速，体内腔隙溶质浓度梯度加大，使溶质排除量减少，同时还存在透析后溶质浓度反跳。溶质浓度反跳是由于溶质从周围间隙进入中心间隙分布的结果，在重症ARF患者，由于局部循环分布异常，也加重治疗后的溶质浓度反跳。还有些临床研究已证

9、明，CRRT能完成ARF患者营养支持需要的高强制性液体输入，确保足够营养，从而可以极好控制代谢异常8。2CRRT 在非肾脏疾病中的应用目前CRRT在非肾脏疾病中的应用仍有争议，它并不是标准血液透析的一种单纯简单的改良，对重危患者的治疗也不同于一般肾脏疾病，前者病情往往危重，需要平稳渐进性治疗。另外，重症患者要实现内环境平衡，不仅要行血液净化治疗，而且还要彻底纠正代谢紊乱（水电解质，酸碱平衡，营养支持），以及清除炎性介质8。近年来，已发现CRRT能清除大量中大分子炎性介质，根据这一点，早期的治疗关键是清除这些特殊介质，如白细胞介素I（IL-I），肿瘤坏死因子（TNF），血小板活化因子（PAF）及

10、心肌抑制因子（myocardial depressant substance，MDS），而这些介质是导致SIRS的危险因素。SIRS是发生MODS的基础，SIRS贯穿始终，SIRS到MODS整个过程的动态变化，不应局限于某个阶段，力求早期治疗，否则，如患者发展到多器官功能衰竭阶段，则治疗已晚，代价大，死亡率高。因此早期应用CRRT去除炎症介质和维持体液平衡，对SIRS，ARDS，MODS和急性坏死性胰腺炎等疾病的病理产生影响，从而扩大了CRRT临床应用范围。2.1全身炎症反应综合征SIRS一词于1991年由美国胸科医师学会重症医学学会（AccpSccm）联席会议委员会提出，对有关炎症和感染的传

11、统概念给予更新和发展。SIRS是由各种损伤引起的全身性反应，无论其原发病因，也无论有无感染存在，均称为SIRS。SIRS是机体的炎症细胞被某种损害因子过度激活后产生大量的炎症介质，最终导致机体对炎症反应失控而引起的一种临床综合征。SIRS是MODS的中间过程，MODS是SIRS发展过程中的最严重的阶段。病因中感染(尤其是革兰阴性杆菌感染)所引起的占总发病率的50%，其它原因包括急性出血性坏死性胰腺炎，烧伤，多发性创伤，出血性休克，自身免疫性疾病等。近年来，研究还发现很多ARF是SIRS的一部分。进入90年代以来，全世界SIRS的发病率和死亡率居高不降。在美国，仅败血症的发病率40万例年，其中2

12、0万例为感染性休克，每年引起死亡也约有20万例。在发展中国家其死亡率可能更高。近年来，研究SIRS的发病机制是一个热点，早期发现和有效干预SIRS，通过调控炎症反应阻断其发展，可能是防治MODS的关键8，9附表全身炎症反应综合征中的炎症介质细胞因子肿瘤坏死因子白细胞介素-1，白细胞介素-8，白细胞介素-6等心肌抑制因子花生四烯酸代谢产物Eicosanoids（环氧化酶通路）前列腺素：PGE2等血栓素TXA2白烯酸(脂氧化酶通路)血小板活化因子一氧化氮 白细胞-内皮细胞表面粘附分子蛋白酶及活化的氧自由基内啡肽激活的血浆前体补体片断C5a凝血因子激肽内皮素-12感染（细菌，病毒，真菌等）起动因子(

13、内毒素，外毒素，Tcichoic acid等)初级炎症介质(TNF，IL-1，C5a等)体液和细胞内链状反应二级炎症反应(细胞因子，补体片断，前列腺素，血小板活化因子，粘附因子，活化的氧自由基等)休克MODS     附全身炎症反应综合征发病机制的主要步骤79.年)，英国为5(10万人.年)。Bone等认为约有25SIRS患者发生ARDS。MODS是SIRS的最终结局。而ARDS是MODS在肺部的表现，因此它们的关系是SIRSARDSMODS。病死率至今高达50%以上，并发脓毒血症者为70%，并发吸入性肺炎者达90%。多数死于ARDS合并MODS，死于单

14、纯性不可逆性呼吸衰竭仅占6，ARDS的治疗，强调尽早应用呼吸机，ICU病房监护，积极寻找有效的药物及新疗法10，11。现已证实CRRT清除炎症介质可以改善ARDS的预后。Cosentino等报道，对ARDS的患者用标准的支持疗法与CRRT随机治疗，提示血液滤过可以改善存活率，而气体交换参数比对照组更好，与血管外肺间质水肿(简称肺水)大量清除有关。血管外肺水的清除是CRRT治疗ARDS有效的另一种机制。Sivak等用油酸诱导的狗肺水肿模型，对比速尿与血液滤过对肺水的影响，发现用血液滤过的动物肺水明显减轻，两组治疗后PaO2增加相同，但是速尿组心排出量减低较少。Laggber等比较了超滤和血液滤过

15、对心源性肺水肿和ARDS患者血管外肺水的影响，发现两组患者肺内分流（shunt fraction）下降。Lagger等还报告血液滤过对ARDS患者肺水下降明显，心排出量及氧传输下降，因此，提示对ARDS患者应在严密监测血流动力学情况下才可使用血液滤过。CRRT时的低温，可使ARDS患者减少气体交换，从而使CO2产生减少，以避免由换气装置导致的肺损伤。此外，CO2产生减少，与置换液中补充碳酸氢盐的碱化作用有关，有助于减轻高碳酸血症1014。2.3挤压综合征挤压综合征是指肌肉丰富的肢体或驱干，受外界重物(如被倒塌的工事，房屋)挤压或固定体位自压1h以上而造成的肌肉组织创伤，肌肉发生缺血坏死，在此基

16、础上出现肾脏的缺血缺氧，肾血管痉挛，肌红蛋白可变成为不可溶性的血红蛋白，沉淀于肾小管内，从而加速ARF的发展。如处理不当，在解除挤压后，除了局部病变外，还可并发休克，形成危及生命的挤压综合征。二次大战时，死亡率高达90%100；1976年，唐山地震后，死亡率在2040。近年来，由于血液净化技术的临床应用，ARF的死亡率已由50降至10左右，死因主要为化脓性感染。Berns等认为，肌红蛋白分子量是17800，血液滤过比其它血液净化方式能更有效的排除肌红蛋白15，可以预防挤压综合征患者发生ARF。挤压综合征属高分解代谢，CRRT应该早期充分透析，纠正电解质、酸碱失衡，加强营养支持，碱化尿液。另外，

17、积极处理原发病，清除创伤挤压的坏死组织，纠正高钾血症也非常重要。2.4乳酸酸中毒2-33的生成仍大于丢失。但当肝功能衰竭时，肝脏对乳酸的利用障碍，可发生高乳酸盐血症与动脉血pH降低。应用CRRT清除乳酸在临床上就显得尤为重要，如高容量血液滤过与血液透析滤过。CVVHD时每日丢失HCO3750mmol，每小时输入30mmol HCO3或乳酸盐即可补偿，在肝功能衰竭时即使输入乳酸盐也可以转换成HCO33治疗一直有争议。例如在心脏骤停的患者发生乳酸酸中毒，应用等张或高张的碳酸氢盐，可引起血浆渗透压增高，液体负荷，动脉甚或静脉高碳酸血症，加重细胞内或脑脊液内的酸中毒。但近年来已不断有应用碳酸氢盐透析液

18、或置换液进行CRRT治疗严重乳酸酸中毒获得成功的报道。Macias用高容量CVVH治疗13例严重乳酸酸中毒，置换液碳酸氢盐浓度起始为2550mmolL，每12h提高浓度一次，最终平均浓度为52mmolL。患者动脉血pH平均为7.15，HCO3为11mmolL。乳酸盐15mmolL，13例中10例经72h治疗后HCO3恢复至正常，预后改善。Lerrayt等证明，血乳酸水平正常，血流动力学稳定和呼吸平稳的患者，进行HDF（碳酸氢盐透析液或置换液），总乳酸清除率仅为0.53.3。他们认为，HF中乳酸水平降低是由于酸碱紊乱及代谢状态的改善，使乳酸代谢增加16。治疗乳酸酸中毒时必须注意防止高钠血症和高容

19、量血症，治疗中以输入等张碳酸氢盐为宜，并注意输入速度；防止动脉血PaCO2增高，并由此导致的细胞内和脑脊液酸中毒加重；防止碱血症，因碱血症可刺激乳酸生成。从目前资料来看，用碳酸氢盐的置换液或透析液进行连续性CVVH或CVVHD，经过2448h可纠正严重的乳酸酸中毒，碳酸氢盐的输入速率为50mmolh，个别患者需100mmolh。碳酸氢盐的输入速率为4050mmolh时，不会导致PaCO2升高，输入的碳酸氢盐应为等张液体，由此而需要大量输液时，超滤量需达1.01.05Lh。治疗过程中防止低钙血症。2.5急性坏死性胰腺炎急性坏死性胰腺炎的发病机制是胰蛋白酶的大量活化，消化胰腺组织，同时胰蛋白酶进入

20、血液循环，作用于各种不同的细胞，释放出大量血管活性物质（5-羟色胺、组织胺、激肽酶），导致胰腺组织坏死，炎症反应，血管弥漫性损伤，血管张力改变，引起心血管、肝和肾脏功能不全。急性胰腺炎的治疗进展包括应用单克隆和多克隆抗体，中和各种炎症介质和毒素。Purcaru等17提出，在胰腺炎毒性物质未进入血液循环之前采用CRRT，同时进行胸腔和腹腔灌洗。2.6心肺旁路心肺旁路（cardiopulminary bypass，CBP）患者行CRRT主要目的是清除过多的容量负荷，减少肺内分流。另外，CBP也常伴有SIRS。Journois等18报道，对比研究儿童CBP手术纠正充血性心衰后的患者，比较了单纯超滤和

21、无超滤高容量血液滤过对低温下行心肺分流术纠正儿童先天性心脏病的影响，发现凝血参数和术后肺氧交换改善，炎症反应减轻，体温和白细胞计数下降。同时还观察到血浆补体活化产物下降，减少其它炎症介质(细胞因子)延迟释放。但是，尚需要进一步证实CRRT对CBP的疗效。2.7慢性心力衰竭慢性心力衰竭（chronic heart fialure，CHF）患者对利尿剂和血管扩张剂无反应时，可用单纯性超滤清除水分，与使用大量利尿剂相比较，单纯超滤时有效血容量的改变更为稳定，患者更容易接受。血液滤过还可通过补充置换液纠正其它的生化异常及电解质紊乱。最近，有人提出使用超滤治疗CHF，可以延长患者等待心脏移植时间19。2

22、.8肝性脑病肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，多数学者认为与血中氨、假性神经介质、芳香族氨基酸等含量增高或支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调有关。早年人们应用血液灌流作为肝衰的(人工肝)治疗系统，能改善症状，但不能降低死亡率。CRRT可以清除氨、假性神经传递介质(如羟苯乙醇胺)、游离脂肪酸、酚、硫醇、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸)，并可改变支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值，增加脑脊液中cAMP的含量，从而改善脑内能量代谢，使肝性昏迷患者清醒。近年来，日本学者采用CRRT加血浆置换作为肝衰中的支持疗法，因为肝衰时细胞因子（TNF-，IL-6）产生明显增多，用CRRT、血浆置换及血液灌流均能有

23、效清除细胞因子及毒素。CRRT能精确地控制容量、电解质和酸碱平衡，同时清除大量炎症介质，并可能有助于改善SIRS，改善症状，对提高存活率尚无明确结论。虽然，CRRT不能逆转肝脏病理变化，仅是提高肝病患者清醒率，但是可有足够的时间让肝组织再生，或为肝移植创造条件。2.9药物或毒物中毒CRRT超滤液中有血浆中所有的药物，其含量取决于血浆药物浓度和蛋白结合的程度，一般来说，只有游离的药物才能被滤出。药物或毒物中毒时，当常规内科治疗不能缓解毒性作用或伴有严重肝肾功能损害威胁生命时，应不失时机的选择CRRT。HF效果优于常规血液透析和腹膜透析。在理论上HF对药物和毒物的清除率与超滤率呈正相关，与蛋白结合率呈反相关。另外，高通量滤器对药物还有不同程度的吸附能力，从而大大