第2套幻灯：素比伏--阿德福韦酯联合治疗的理想选择V5

1、SEB140116105替比夫定替比夫定阿德福韦酯应答不佳患者的理想选择阿德福韦酯应答不佳患者的理想选择SEB140116105病史简介病史简介男性，32岁，因“治疗过程中出现病毒学突破，肝功能异常”就诊。患者有慢性乙型肝炎病史5年，持续大三阳。去年在医生指导下开始服用阿德福韦酯治疗慢乙肝10个月，期间HBV DNA最低降至104 copies/mL，e抗原未转阴，肝功能一度恢复正常。此次随访发现HBV DNA升高到106copies/mL，ALT 75 U/L既往史既往史患者自述无其他疾病史检查检查HBV DNA 106copies/mLALT 75 U/L, AST 70 U/LHBsAg

2、(+), HBeAg(+), HBeAb(-), HBcAb(+)诊断诊断病毒性肝炎 乙型 慢性 HBeAg阳性阿德福韦酯应答不佳的阿德福韦酯应答不佳的HBeAg阳性患者阳性患者SEB1401161051. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743-1751.48周时阿德福韦酯应答不佳周时阿德福韦酯应答不佳是远期发生耐药突变的独立预测因素是远期发生耐药突变的独立预测因素48周时 HBV DNA 病毒载量 (log10copies/mL)6% 49% 0%20%40%60%80%100% 3192周时发生耐药的百分比临床上通常选

3、择在临床上通常选择在48周观察患者周观察患者DNA应答情况来评估远期疗效应答情况来评估远期疗效这是一项随机、双盲、前瞻性研究，自2000年1月10日至6月7日共入组185例HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，随机分为阿德福韦酯组（10mg/qd,n=123）和安慰剂组（n=62），治疗48周。 49-96周，阿德福韦酯组的119例患者随机接受安慰剂（n=40）或继续阿德福韦酯治疗（n=79），安慰剂组患者开始阿德福韦酯治疗，97-240周125例患者入组长期疗效与安全性研究。SEB140116105HBeAg阳性慢乙肝患者的治疗目标阳性慢乙肝患者的治疗目标延缓和减少肝硬化、HCC及并发症的发生尽

4、早实现HBeAg血清学转换持久地HBV DNA抑制SEB140116105R.E.V.E.A.L研究：研究：病毒载量与肝硬化发生呈正相关病毒载量与肝硬化发生呈正相关随访时间（年）肝硬化累计发生率 (%)基线 HBV DNA 水平, copies/mL时序检验P0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累计发生率：所有受试者肝硬化累计发生率：所有受试者(n=3,582)2. Iloeje UH,

5、 et al. Gastroenterology. 2006;130;678-686.SEB140116105应尽早实现应尽早实现HBeAg血清学转换血清学转换3. Chen YC, et al., Hepatology 2010; 51: 435-444.越早实现越早实现HBeAg血清学转换，肝癌和肝硬化的发生风险越低血清学转换，肝癌和肝硬化的发生风险越低每年发生率每年发生率每年发生率 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌每年发生率实现HBeAg血清学转换的不同年龄阶段实现HBeAg血清学转换的不同年龄阶段慢性乙型肝炎患者长期随访研究，将483名实现HBeAg 血清学转换的患者按照年龄40岁分为三组，平均

6、随访11.5年，分别统计三组患者每年肝癌和肝硬化的发生率。SEB140116105P=0.195阿德福韦酯联合阿德福韦酯联合替比夫定替比夫定治疗阿德福韦酯应答不佳患者至治疗阿德福韦酯应答不佳患者至48周时，周时，血清学应答优于换用恩替卡韦血清学应答优于换用恩替卡韦组组4. Lu JJ, et al. Journal of Viral Hepatitis. 2013; 20(Suppl. 1):40-45.一项前瞻性、开放、对照研究，纳入58例HBeAg阳性慢乙肝阿德福韦酯（ADV）应答不佳患者，随机分为两组，一组接受阿德福韦酯联合替比夫定治疗，另一组接受恩替卡韦单独治疗。比较两组患者治疗48周

7、时的HBV DNA检测不到率、HBeAg转阴率和血清学转换率等情况。P=0.039P=0.024阿德福韦酯应答不佳患者联合阿德福韦酯应答不佳患者联合替比夫定替比夫定可获得更高的血清学应答率可获得更高的血清学应答率SEB140116105P=0.006联合治疗联合治疗12个月时，阿德福韦酯联合个月时，阿德福韦酯联合替比夫定替比夫定组组HBeAg血清学转换率高于血清学转换率高于阿德福韦酯联合拉米夫定组，两组阿德福韦酯联合拉米夫定组，两组HBV DNA 检测不到率和检测不到率和ALT 复常率相似复常率相似5. Chen EQ, et al. Antiviral Therapy 2012;17(6):

8、973-979. 该研究共入组72例使用阿德福韦酯治疗应答不佳（HBV DNA 3 log10 copies/mL）的慢性乙型肝炎患者，根据患者意愿分为阿德福韦酯联合拉米夫定组和阿德福韦酯联合替比夫定组，至少治疗12个月，评价两组生化学、病毒学及血清学应答。P=0.377P=0.022P=0.269阿德福韦酯应答不佳患者联合阿德福韦酯应答不佳患者联合替比夫定替比夫定可获得更高的血清学应答率可获得更高的血清学应答率SEB140116105GFR估计值估计值从从基线下降基线下降20的预测因素的预测因素患者特征风险比 (95% CI)P值年龄 503.02 (1.426.44)0.004男性0.46

9、 (0.250.86)0.14高血压 与/或糖尿病1.47 (0.772.80)0.246基线的轻度肾功能不全0.43 (0.210.88)0.021阿德福韦酯2.30 (1.164.59)0.018*模型当中已包括年龄、性别、高血压和/或糖尿病病史、基线轻度肾功能不全病史（50 mL/min GFR估计值 80 mL/min)，以及有否服用阿德福韦酯作治疗。6. Ha N, et al. Hepatology. 2009;50:727-734.阿德福韦酯是肾功能恶化的重要独立预测因素。因此，对于使用阿德福韦酯患者，需密切监测肾功能同时需要考虑的因素：肾脏功能损伤风险同时需要考虑的因素：肾脏功

10、能损伤风险SEB140116105替比夫定替比夫定单单药或联合阿德福韦酯均可改善药或联合阿德福韦酯均可改善eGFR基线时基线时eGFR 90 mL/min/1.73 m2患者患者EFFORT研究显示，研究显示，替比夫定替比夫定单药或单药或24周开始联合阿德福韦酯治疗周开始联合阿德福韦酯治疗至至104周时周时eGFR均增加均增加EFFORT是一项前瞻性、随机对照研究，共入组599例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。研究显示：替比夫定单药或24周开始联合阿德福韦酯治疗至104周时eGFR均增加。全体患者全体患者注：eGFR: 肾小球滤过率；MDRD: 美国肾脏病膳食改良公式平均eGFR水平（MDR

11、D）（mL/min/1.73 m2）+10%+20%7. Hou J, et al. data on file.8. Sun J,et al.Hepatology.2013has been submitted.SEB140116105替比夫定替比夫定长期治疗期间，长期治疗期间，eGFR不断改善不断改善9. Wang Y, et al. J Viral Hepat. 2013 20(4)e37-46.对入组对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，延伸研究的患者进行分析，研究显示研究显示替比夫定替比夫定治疗后可改善治疗后可改善eGFR，且作用持久，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，1:1随机分为替比夫定组（n=680，600mg/qd）与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部分患者的eGFR变化。SEB140116105联合联合替比夫定替比夫定，是阿德福韦酯应答不佳患者的理