镉引起肾脏毒性的细胞凋亡通路_余娜_钟志勇_唐小江_刘圣兰_刘培庆_蒋建敏

1、2014年第9卷407-412第3期，生态毒理学报AsianJournalofEcotoxicologyVol.9,2014No.3,407-412DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20140227003余娜，钟志勇，唐小江，等.镉引起肾脏毒性的细胞凋亡通路J.生态毒理学报,2014,9(3):407-412412(inYuN,ZhongZY,TangXJ,etal.Apoptoticpathwaysforcadmium-inducedrenaltoxicityJ.AsianJournalofEcotoxicology,2014,9(3):407-Chinese)镉引起肾脏毒

2、性的细胞凋亡通路余娜1，钟志勇2，唐小江2,#，刘圣兰1,刘培庆1，蒋建敏1,*1.中山大学药学院药理与毒理学实验室，广州5100062.广东省医学实验动物中心，广州528248收稿日期：2014-02-27录用日期：2014-04-28摘要：肾近端小管是镉主要的作用靶器官，但人们对镉引起肾脏毒性的作用机制仍不清楚。在体内外的研究中，镉能够诱导肾近端小管上皮细胞的凋亡，这表明通过细胞凋亡通路引起上皮细胞的凋亡可能是镉引起肾脏毒性的关键环节之一。部分包括线粒体介导的及死亡受体介导的凋亡通路。本篇综述将在以研究表明镉在不同细胞可通过多个途径来引起细胞凋亡，往镉相关及细胞凋亡的文献报道及其重大发现的

3、基础上，特别是在肾脏及肾脏近端小管上皮细胞的研究基础上，来阐述镉通过细胞凋亡来诱导肾脏毒性的作用机制。关键词：镉；肾毒性；细胞凋亡；肾小管上皮细胞文章编号：1673-5897（2014）3-407-06中图分类号：X171.5文献标识码：AApoptoticPathwaysforCadmium-InducedenalToxicityYuNa1,ZhongZhiyong2,TangXiaojiang2,#,LiuShenglan1,LiuPeiqing1,JiangJianmin1,*1.LaboratoryofPharmacologyandToxicology,SchoolofPharmace

4、uticalSciences,SunYat-senUniversity,Guangzhou510006,China2.TheAnimalCenterofGuangdongProvinceMedicalExperiments,Foshan528248,Chinaeceived27February2014accepted28April2014Abstract：Therenalproximaltubuleisthemaintargetforcadmium,however,themechanismofcadmium-inducedre-naltoxicityisstillunclear.Manystu

5、dieshavedemonstratedthatcadmiumcanleadtotheapoptosisofrenalproximaltubularepithelialcellsinvitroandinvivo.Moreover,previousstudieshaveshownthatcadmiumcanalsoinduceap-optosisthroughvariouspathwaysindifferentcelltypes,includingmitochondria-mediatedanddeathreceptor-mediatedapoptoticpathway.Allthesestud

6、iessuggestthattheapoptosispathwaysmightplayakeyroleincadmiuinducedrenaltoxicity.Inthisreview,wewillillustratethemechanismofcadmium-inducedrenaltoxicityviaapoptoticpathwaysbasedonthepreviousstudies.Keywords：cadmium;renaltoxicity;apoptosis;renaltubularepithelialcells镉是人体一种非必需的二价金属离子，镉可以通过呼吸道、消化道进入人体，并

7、且在体内多种器官（例如肾脏、肝脏及肺）长期蓄积引起严重的毒性作用。职业接触和环境污染引起的镉超标、中毒已经基金项目：广东省"重大新药创制"科技重大专项（2012A080201011）；佛山市科技计划项目（2012HY100302），作者简介：余娜（1989-女，硕士研究生，主要从事药理学与毒理学研究，E-mail:yuna5；*通讯作者(Correspondingauthor),E-mail：river-t;#共同通讯作者：(Co-correspondingauthor)，E-mail：lssjjm408生态毒理学报第9卷被广泛报道1。由于镉具有较长的生物半衰期（10-30

8、年），长期暴露于低浓度的镉污染环境会导致机体特别是肾脏严重的镉蓄积2。肾近端小管的S1及S2段是镉毒性的作用靶点，并会引起肾衰3。传统的观点认为，镉在肾小管细胞蓄积后，由于金属硫引起镉自由基作用，对线粒体等蛋白（MT）的耗竭，导致损伤从而引起肾小管细胞的凋亡或坏死。然而，镉引起肾毒性的细胞凋亡机制的决定因素仍然是不详。坏死和凋亡是细胞死亡的两种主要形式，多种毒性化合物能根据细胞类型的不同来诱导不同细胞的凋亡。凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死它在调节细胞生长、免疫反应及清除废弃物和异亡，常细胞过程中发挥着至关重要的作用4。凋亡紊乱凋亡紊乱也和多种疾可破坏组织内稳态及其功能，病例如癌症、神经退

9、行性病变以及毒素诱导疾病相关。镉能够引起多种组织及细胞的凋亡，包括大鼠肝脏、肾脏及睾丸5,6，人T细胞系CEM-C12，淋巴瘤细胞U937，正常肝细胞，肝细胞L-02，人胚肺成纤维细胞MRC-5，前列腺上皮细胞，大鼠间质细胞，鼠肺上皮细胞，皮质神经元及肾小管上皮细胞和猪肾细-胞LLC-PK1710。这些研究表明通过凋亡通路引起肾近端小管上皮细胞的死亡是镉致肾毒性的关键环节之一。本文将概述以往镉引起肾细胞凋亡的研究进展及其发现来讨论镉通过细胞凋亡通路引起肾脏毒性的作用机制。1线粒体介导的凋亡通路通过增加线粒体膜的通透性及降低线粒体膜电位来诱导细胞的凋亡12。早在2003年Danial实验结果就已

10、证明，线粒体通透性转运孔（permeabilitytransitionpore,PTP）开放是导致Cytc释放的直接原因。PTP与线粒体膜电位的稳定密切相关。PTP的周期性开放能够维持线粒体内电化学平衡及稳定状态。当PTP持续性开放时就会导致线粒体膜电位降低甚至而线粒体膜电位的崩解是细胞凋亡的特是完全崩解，异性早期指标之一。而一旦线粒体膜电位耗散，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。22.1内质网介导的凋亡通路内质网的钙释放调控多种细胞生理钙离子是细胞内第二信使，过程，包括细胞的增殖、分化及死亡和生长。镉能使肾小管细胞中的钙离子浓度升高13。尽管镉诱导细胞内钙离子浓度升高的机制尚不十分清楚，此机制可

11、能与细胞内钙库内质网（endoplasmicreticulum,ER）释放钙离子以及钙吸收有关。而细胞内钙增高会通过calpain-caspase通路来促发肾小管细胞的凋亡14,15。磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）可将磷脂酰肌醇4，5-二磷酸变成肌醇-1,4,5,-三磷酸（inositol-1,4,5-triphosphate,IP3），并通过与IP3受体相作用来诱导钙离子从ER中释放16。最近，在人胚肾细胞HEK-293的实验中阐述了PLC-钙依赖性通路在镉诱导凋该实验发现用PLC特异性抑亡过程中的可能作用，制剂U73122能够抑制镉引起的细胞内钙离子浓度的增高以及镉诱导钙

12、蛋白酶calpain和caspase-3的激活17。而且，在肾远端上皮细胞A6中，发现镉能激活细胞膜上的G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor,GPCR），而GPCR又能够激活PLC，并且通过激活PLC来增加细胞内钙离子浓度18。这些研究表明GPCR介导的PLC激活可能是镉诱导肾近端小管细胞中的ER释放钙离子的通路之一。然而，镉诱导的凋亡并不完全能被U73122所抑制17，这提示镉也可能通过PLC非依赖性通路来诱导凋亡。鞘脂类神经酰胺（ceramide）在多种细胞生理过程（包括多种组织的细胞死亡及生存）发挥着重要的作用19。神经酰胺在镉通过calpain-caspas

13、e通路来诱导肾小管上皮细胞凋亡过程中发挥着一种第二信使的作用14,2022。在大鼠肾近端小管细胞WKPT-Caspase在促发及执行凋亡过程中发挥着关键而caspase可通过线粒体通路以及死亡受体通作用，路来激活。内在的线粒体通路可被多种刺激因素包括活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）以及细胞内而线粒体释放的凋亡前因子细胞色素C钙而激活，（Cytc），它能够激活caspase-9和caspase-3从而诱导凋亡。在肾近端小管上皮细胞，镉能诱导激活caspase-9和caspase-3，这提示了镉致肾毒性可能与线粒体及caspase介导的凋亡通路有关10。而在大鼠肾近端小

14、管细胞WKPT-0293Cl.2和鼠肾系膜细胞中，镉能促进凋亡前因子的释放，例如线粒体内核酸内切酶凋亡诱导因子（apoptosis-inducingfactor,AIF），这表明镉除了能激活caspase依赖性的凋亡通路外，也能够诱导caspase非依赖性的通路来破坏线粒体功能10,11。而且，在人胚肾细胞HEK-293的实验中，将线粒体从肾细胞分离后处理发现镉能够第3期余娜等：镉引起肾脏毒性的细胞凋亡通路4090293C1.2中，用外源性C6-神经酰胺作用后可增加细胞内钙离子浓度以及激活calpain和caspase-321。而且，使用神经酰胺合成酶抑制剂来阻断神经酰胺的重新合成，从而可抑制

15、由急性镉中毒所引起的calpain的激活以及细胞的凋亡20,21。这些研究发现而钙离子水说明了镉能够引起细胞内钙离子升高，平的增高可通过增加神经酰胺的合成来激活calpain和caspase。而且，由于ER的钙耗竭可能与ER应激相关，故有可能是镉诱导ER的钙离子释放，从而不caspase通路而且也激活了ER应仅诱导了calpain-激的未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse,UPR）介导的凋亡通路。体外的研究结果需要进一步通过体内的实验得到证实，从而更好地了解镉23是否会通过ER应激来引起肾上皮细胞的凋亡，对于该问题仍是不详。由于镉慢性毒性的主要靶器官是肾脏，我们需要做

16、进一步的体内研究来确定ER应激通路在镉诱导肾上皮细胞凋亡及肾毒性过程中的重要性。在猪肾细胞LLC-PK1中，镉诱导产生活性氧（ROS）；在人胚肾细胞HEK-293实验中发现，镉能够抑制乳酸脱氢酶（lacticdehydrogenase,LDH）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）以及谷胱Px)的活甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-性，并增强活性氧（ROS）及脂质过氧化反应12。这表明氧化应激有可能是慢性镉中毒后引起肾毒性的机制之一，但是镉诱导肾脏的氧化应激机制尚未清楚27。抗氧化剂和超氧化物歧化酶的过表达都可缓解由镉引起的可激活凋

17、亡的UPR信号级联反应和细胞凋亡的ER应激反应26。虽然我们不知道ROS在肾脏中是如何诱导ER应激的，但镉诱导产生的ROS可能与镉通过ER应激而引起的肾细胞凋亡有关。3p53介导的凋亡通路为明确镉致肾毒性的分子机制及分子靶点，最近有研究通过DNA微阵列芯片的方法来检测镉刺激后的正常大鼠肾上皮细胞（normalratkidneyepi-thelialcells，NRK-52E）的基因表达类型28。发现镉在引起细胞毒性前能够增加NRK-52E细胞73基因的表达以及降低42基因的表达。在这些基因当中，我们关注与泛素化蛋白酶体系相关的Ube2d4基因，研究发现在酵母细胞中Ubc4（Ube2d的同源家族

18、）的表达水平会影响细胞对镉毒性的敏感性29。泛素化蛋白酶体系是一种降解损伤或短寿命蛋白的途径30,31。机体非必需蛋白质通过泛素化激活酶（E1），泛素化结合酶（E2），泛素化连接酶（E3），以及泛素化链延长因子（E4）而被泛素化，而后这些被泛素化的蛋白又可被蛋白酶降解。Ube2d4是Ube2d家族的成员之一，负责编码泛素化结合酶E2D4（Ube2d）。在NRK-52E细胞中，发现镉不仅能明显快速地抑制Ube2d4的基因表达，而且能有效地抑制其他的Ube2d基因家族，包括Ube2d1、Ube2d2以及Ube2d3的基因表达32。镉可通过非选择性地明显下调Ube2d基因来抑制Ube2d家族酶介导的

19、非必需蛋白质的降解，从而可导致这些非必需蛋白质在细胞内的蓄积。在人乳腺癌细胞MCF7中，已证明Ube2d2和致肾毒性的机制。然而，当前不存在有关肾近端小管细胞通过神经酰胺-calpain通路介导凋亡的体内实验研究证据。2.2内质网应激的未折叠蛋白反应内质网（ER）应激参与了细胞凋亡，主要表现为未折叠蛋白反应（UPR）23。在多种病理生理条件例如缺氧、局部缺血、病毒感染及神经退行性病下，变都可能造成内质网上未折叠或错误折叠蛋白的蓄积并引起内质网应激反应，而内质网应激又会诱导。UPR可通过称为UPR的协调自适应程序反应上调伴侣蛋白的表达，抑制总蛋白的翻译来增强蛋白折叠能力从而来减轻内质网的应激反应

20、，而通过泛素化蛋白酶体系来激活ER相关的降解反应可促当UPR不进未折叠或错误折叠蛋白的降解。然而，能够拯救细胞的时候，ER应激就会诱导凋亡。在猪肾近曲小管上皮细胞LLC-PK1中已表明镉能通过ER应激来诱导细胞凋亡25,26。ER中感应ER应激的最主要感受器是：RNA依赖性蛋白激酶样ER激酶（proteinkinase-likeERkinase,PERK）,活性转录因子6（activatingtranscriptionfactor6,ATF6）和需肌醇的ER-to-nucleus信号激酶1（inositol-requi-ringER-to-nucleussignalkinase1,IRE1）。

21、在三个通路中，ATF6及IRE1可分别通过诱导CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白质（CCAAT/enhancerbindingprotein-homologousprotein,CHOP）以及通过激活X-box结合蛋白1（X-boxbindingprotein1,XBP1）和磷酸化碳末端激酶（c-junN-terminalkinase,JNK）来诱导细胞凋亡25,26。有体外的研究表明镉能通过ER应激介导的凋亡通路来引起肾毒性。然而，在小鼠体内，长期低剂量的镉处理后23,24410生态毒理学报第9卷Ube2d3与肿瘤抑制蛋白p53的降解和泛素化有它对细胞生长、凋关30。p53是一种肿瘤抑制基因

22、，亡和DNA修复起着重要的调控作用31,32。众所周p53可立即被泛素化蛋白酶体系所降解以及被知，而p53的数量可通过降解率而非合成率来泛素化，-被稳定调控3032。在NRK-52E细胞中的研究表明并伴随着镉能显著地增加p53在细胞内的蓄积，p53的磷酸化作用，在细胞出现凋亡前镉既没有上调p53的基因表达也没有直接抑制蛋白酶的活性32。这些实验结果表明镉可通过下调Ube2d基因家族来抑制泛素化蛋白酶体系中的p53的降解从而引起p53的过度蓄积，因此镉就能诱导p53依赖性的细胞凋亡。而且，在用镉长期处理小鼠肾脏12个月后发现镉能抑制所有Ube2d基因（Ube2d1，Ube2d2，Ube2d3）的

23、表达，而这将会导致中度的肾毒性。经镉处理后，在肾脏中可观察到p53蛋白的表达水平增高，但是p53的mRNA水平不变。而经镉处理12个月后的小鼠肾脏中发现凋亡细胞会损伤肾小管细胞，但不会损伤肾小球。这些实验结果表明，经镉处理12个月后，在小鼠的肾小管细胞以及NRK-52E细胞中，镉会通过抑制Ube2d基因家族的表达来引起p53的过度蓄积，从而镉能诱导p53依赖性的肾小管细胞凋亡32。最近siRNA干扰p53的研究也在大鼠上皮表明镉可诱导p53介导的凋亡通路33，细胞及人前列腺上皮细胞中9将p53进行siRNA干在多种细胞中，扰后可抑制镉诱导细胞凋亡。而且，镉可引起细胞内p53蛋白水平及p53蛋白

24、磷酸化水-平的增加3436。这些研究也同样表明了，经镉长期刺激肾近端小管细胞后，p53通路是诱导肾细胞凋亡的关键通路之一。4总结与展望由于肾脏及肾细胞是慢性镉中毒的主要靶器官及靶组织，因此在本综述中，我们重点阐述了有关镉引起肾脏及肾细胞凋亡的通路，镉诱导的细胞凋亡信号通路主要归纳为三个：1）内质网介导的凋亡通路，可分为由ER应激诱导的UPR的细胞凋亡以及由ER钙释放而激活的calpain-caspase凋亡通路；2）直接或间接的激活线粒体介导的caspase依赖性图11）线粒体介导的caspase依赖性/caspase非依赖性的凋亡通路；镉引起肾毒性的3个主要凋亡通路。通过抑制Ube2d基因的

25、表达从而导致p53的蓄积而引起细胞凋亡。Cd：镉；Apoptosis：细胞凋亡。Fig.1Modelforthreecadmium-inducedapoptosispathwaysinthekidneycadmiuminducesthreemajorofmitochondriabycadmium,followedbycaspase-dependentand/or-independentpathways;2)内质网介导的凋亡通路，包括URP依赖性和calpain-caspase依赖性的凋亡通路；3)p53依赖性凋亡通路，apoptoticpathwaysinthekidneycellsasfol

26、lows:1)themitochondria-mediatedpathwayviadirectandindirectactivation2)theER-mediatedpathwayviaERstressandcalciumreleasethatisfollowedbytheactivationofUPR-dependentandcalpain-caspase-dependentapoptoticpathways,respectively;3)thep53-dependentapoptoticpathwayviasuppressionoftheUbe2dgenefamilyexpression

27、andp53overaccumulation.第3期余娜等：镉引起肾脏毒性的细胞凋亡通路macology,2009,238(3):3063147411或caspase非依赖性凋亡通路；3）通过抑制Ube2d基因家族的表达以及促进p53的过度蓄积而引起的p53凋亡通路(Fig.1)。虽然也包括其他的通路及因但这三条通路在镉诱导的肾细胞凋亡过程中发素，与镉直接作用的靶分子挥着决定性的作用。然而，以及每个通路在镉诱导肾细胞凋亡中的重要程度仍然不是十分清楚。而且，有关镉在人体肾细胞中的凋亡效应及作用机制也是知之甚少。但是，最近在人肾近端小管细胞HK-2的实验研究中报道，ER应激抑制剂salubrina

28、l可通过阻断细胞死亡信号通路来抑制镉诱导的肾细胞凋亡37。综上所述，可知细胞凋亡可能在镉致肾毒性的过程中发挥着重要的作用。镉致肾毒性的细胞凋亡机制阐明对研究镉肾毒性的发生发展提供了一个新我们也需要做进一步的实验研究去确视觉。今后，定每个凋亡通路的影响程度以及治疗镉致肾毒性的关键靶分子。通讯作者简介：唐小江(1967)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事毒理学研究，已发表学术论文100余篇。蒋建敏(1970)，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事毒理学与药理学研究，已发表学术论文40余篇。参考文献：1NordbergGF.Historicalperspectivesoncadmiumto

29、xicol-ogyJ.ToxicologyandAppliedPharmacology,2009,2399(3):1922002SabathE,Robles-OsorioML.Renalhealthandtheenvi-ronment:heavymetalnephrotoxicityJ.Nefrologia,2012,32(3):2792863FujishiroH,YanoY,TaniharaM,etal.RolesofZIP8,ZIP14,andDMT1intransportofcadmiumandmanganeseinmousekidneyproximaltubulecellsJ.Meta

30、llomics,2012,4(7):7007084HambachR,LisonD,D'HaesePC,etal.Co-exposuretoleadincreasestherenalresponsetolowlevelsofcadmiuminmetallurgyworkersJ.ToxicologyLetters,2013,222(2):2332385GarrettSH,ClarkeK,SensDA,etal.Shortandlongtermgeneexpressionvariationandnetworkinginhumanproximaltubulecellswhenexposedt

31、ocadmiumJ.BMCMedicalGenomics,2013,6(Suppl.1):S26ProzialeckWC,EdwardsJR,LamarPC,etal.Expres-sionofkidneyinjurymolecule-1(Kim-1)inrelationtonec-rosisandapoptosisduringtheearlystagesofCd-inducedproximaltubuleinjuryJ.ToxicologyandAppliedPhar-191817161514131210LasferM,VadrotN,AoudjehaneL,etal.Cadmiumin-d

32、ucesmitochondria-dependentapoptosisofnormalhumanhepatocytesJ.CellBiologyandToxicology,2008,24(1):55628YeJL,MaoWP,WuAL,etal.Cadmium-inducedapop-tosisinhumannormalliverL-02cellsbyactingonmito-chondriaandregulatingCa2+signalsJ.EnvironmentalToxicologyandPharmacology,2007,24(1):45549AimolaP,CarmignaniM,V

33、olpeAR,etal.Cadmiumin-ducesp53-dependentapoptosisinhumanprostateepithelialcellsJ.PLoSone,2012,7(3):e33647LiuY,TempletonDM.Initiationofcaspase-independentdeathinmousemesangialcellsbyCd2+:Involvementofp38kinaseandCaMK-IIJ.JournalofCellularPhysiolo-gy,2008,217(2):30731811dependentLeeWK,AbouhamedM,Theve

34、nodF.Caspase-andcaspase-independentpathwaysforcadmium-inducedapoptosisinculturedkidneyproximaltubulecellsJ.A-mericanJournalofPhysiologyRenalPhysiology,2006,291(4):823832MaoWP,ZhangNN,ZhouFY,etal.CadmiumdirectlyinducedmitochondrialdysfunctionofhumanembryonickidneycellsJ.Human&ExperimentalToxicolo

35、gy,2011,30(8):920929KimEK,ChoiEJ.PathologicalrolesofMAPKsignalingpathwaysinhumandiseasesJ.BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-MolecularBasisofDisease,2010,1802(4):396405ThevenodF.Cadmiumandcellularsignalingcascades:Tobeornottobe?J.ToxicologyandAppliedPharmacolo-gy,2009,238(3):221239YehJH,HuangCC,YehMY,e

36、tal.Cadmium-inducedcytosolicCa2+elevationandsubsequentapoptosisinrenaltubularcellsJ.Basic&ClinicalPharmacology&Toxi-cology,2009,104(5):345351FoskettJK,WhiteC,CheungKH,etal.Inositoltrisphos-phatereceptorCa2+releasechannelsJ.PhysiologyRe-views,2007,87(2):593658LawalAO,EllisEM.PhospholipaseCmed

37、iatescadmium-dependentapoptosisinHEK-293cellsJ.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2012,110(6):510517EdwardsJR,KolmanK,LamarPC,etal.Effectsofcad-miumonthesub-cellularlocalizationof-cateninand-catenin-regulatedgeneexpressioninNRK-52EcellsJ.Biometals,2013,26(1):3342SaddoughiSA,SongP,Ogretmen

38、B.RolesofbioactivesphingolipidsincancerbiologyandtherapeuticsJ.Sub-412生cellularBiochemistry,2008,49(16):413440态毒理学报第9卷anceinbuddingyeastthroughdifferentmechanismsJ.LifeSciences,2008,82(23-24):1182118530TempletonDM,LiuY.EffectsofcadmiumontheactincytoskeletoninrenalmesangialcellsJ.CanadianJournalofPhy

39、siologyPharmacology.2013,91(1):1731VucicD,DixitVM,WertzIE.Ubiquitylationinapopto-sis:Apost-translationalmodificationattheedgeoflifeanddeathJ.NatureReviewsMolecularCellBiology,2011,12(7):43945232TokumotoM,FujiwaraY,ShimadaA,etal.Cadmiumtox-icityiscausedbyaccumulationofp53throughthedown-regulationofUb

40、e2dfamilygenesinvitroandinvivoJ.TheJournalofToxicologicalSciences,2011,36(2):19120033SonYO,LeeJC,HitronJA,etal.CadmiumJNK-andmediatedpathwaysinskinepidermalcelllineJ.p53-ToxicologicalSciences,2010,113(1):12713734YuX,HongS,FaustmanEM.Cadmium-inducedactiva-tionofstresssignalingpathways,disruptionofubi

41、quintin-dependentproteindegradationandapoptosisinprimaryratgonocyteco-culturesJ.ToxicologicalSci-Sertolicell-ences,2008,104(2):38539635YuX,RobinsonJF,SidhuJS,etal.Asystem-basedcomparisonofgeneexpressionrevealsalterationsinoxida-tivestress,disruptionofubiquintin-proteasomesystemandalteredcellcyclereg

42、ulationafterexposuretocadmiumandmethylmercuryinmouseembryonicfibroblastJ.Toxico-logicalSciences,2010,114(2):35637736DaiW,ChenH,YuR,etal.Effectsofcadmiumontelom-eraseactivity,expressionsofTERT,c-mycandp53,andapoptosisofrathepatocytesJ.JournalofHuazhongUni-versityofScienceandTechnology(MedicalSciences

43、),2010,30(6):70971337KomoikeY,InamuraH,MatsuokaM.EffectsofsalubrinalinducedapoptosisinHK-2humanrenalproxi-oncadmium-maltubularcellsJ.ArchivesofToxicology,2012,86(1):374420LeeWK,ThevenodF.Novelrolesforceramides,calpainsandcaspasesinkidneyproximaltubularcellapoptosis:LessonsfrominvitrocadmiumtoxicitystudiesJ.Bio-chemical.Pharmacology,2008,76(