雷公藤胃漂浮缓释片的制备

1、第五届全国雷公藤学术会议论文汇编,2008年9月,福建泰宁 基础雷公藤胃漂浮缓释片的制备 *张 伟“2,宋洪涛1+,林方清1。(1.南京军区福州总医院药学科,福建福州 350025;2.福建中医学院药学系,福建福州 350003;3.厦门大学医学院药学系,福建厦门 361005摘要:目的研制雷公藤胃漂浮缓释片,考察其漂浮和释药性能。方法采用粉末直接压片法制备雷 公藤胃漂浮缓释片,以漂浮性能、雷公藤总二萜内酯的释放度为考察指标,进行处方筛选,并采用正交设计实 验对处方进行优化。结果以羟丙基甲基纤维素(HPMCx。M为骨架材料,十六醇为助漂剂,碳酸氢钠为产 气剂,聚维酮为致孔剂,制备了一天给药两次

2、的胃内漂浮型缓释片。该制剂在人工胃液中立即起漂,2h释放 约30%,6h释放约60%,12h释放8(%以上,满足12小时释放要求,体外释药规律符合Higuchi方程,说明 本缓释片属于药物扩散和骨架溶蚀混合控释机制。结论 研制的雷公藤胃漂浮缓释片具有良好的漂浮性能 和释药特性。关键词:雷公藤;胃漂浮缓释片;漂浮性能;雷公藤总二萜内酯;释放度Preparation of Triperygium Wilfordii floating sustainedrelease tabletsZHANG WeilSONG HongTa01LIN FangQin913(1.Department of Pharm

3、acy,Fuzhou General Hospital of Nanj ing Military Region,Fuzhou Fuj ian 350025,China;2.Department of Pharmacy,Fuj ian College of TraditionalChinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350003,China;3.Department of Pharmacy,MedicalCollege,Xiamen University,Xiamen 361005,ChinaAbstract:0bjective To prepare gastric fl

4、oating sustainedrelease tablets of Triperygium Wilfordii, and study its behavior of floating and release characteristics.Methods The sustainedrelease tablets were prepared by direct powder compression technique,The floating and release of total diterpene-lactones (TDLwere used as indicators to evalu

5、ate and optimize the formulation.Then,the formulation was opti mized by influential factors and orthogonal design experiment.Results The gastric floating sustainedre lease tablets which is taken orally twice one day,was prepared with HPMCK4M as matrix,cetyl alcohol as floating assistant,sodium bicar

6、bonate as gasproducer,PVP as poremaking.In 0.1molL。hydrochloric acid solution Triperygium Wilfordii floating sustainedrelease tablets floated immediately,the tablets re leased 30%percent in two hours,60percent in six hours,exceeding 80percent in 12hours,the release behavior of the tablets was fitted

7、 to H iguchi equation,and it was properly characterized by the drug diffu sion and bulk erosion mechanism.Conclusion Tablets prepared has good behavior of floating and release characteristics.Key words:Tripterygium Wilfodii;sustainedrelease floating tablets;behavior of floating;Total diterpenelacton

8、es(TDL;dissolution基金项目:福建省自然科学基金资助项目(2006JOl 16通讯作者:宋洪涛Tel:(059183712298,E-mail:sohotorip.sohu.corn307第五届全国雷公藤学术会议论文汇编,2008年9月,福建泰宁 基础雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f为卫矛科雷公藤属木质藤本植物,又名断肠草、黄藤根等,具有 祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络、抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用,临床多用于治疗风湿热瘀、毒邪阻 滞所致的类风湿性关节炎,肾病综合症、白塞氏三联症、麻风反应和自身免疫肝炎等。总二萜内酯类是雷公 藤中主要的活性

9、成分,同时也是引起毒副作用的主要成分1|。原剂型为普通片剂,每天需3次给药,每次2 3片,患者用药不便,血药浓度起伏较大,且临床上中常出现一些不良反应,如。肾毒性和对生殖系统的影响 等。为使血药浓度趋于平缓,减少不良反应,增加患者的顺应性,本文拟制备雷公藤胃漂浮缓释片,以期延长 制剂在胃内的滞留时间,减少服用次数,提高其在胃及小肠上段的吸收和生物利用度瞳,从而达到减毒增效 的目的。1仪器与试药RCZ一5A型智能药物溶出度仪(天津大学精密仪器厂;DU一650型紫外可见分光光度计(贝克曼库尔特 实验系统有限公司;YP一202型电子天平(上海精密仪器科学有限公司;TDP一5型单冲打片机(上海天凡制

10、药机械厂;YPD-200C型片剂硬度仪(上海黄浦药检仪器有限公司;标准检验筛(浙江省上虞市纱筛厂 雷公藤内酯醇对照品(中国药品生物制品检定所,批号:111567200502;雷公藤提取物(无锡开立达实 业有限公司,批号:070203;羟丙基甲基纤维素(HPMCK。M,HPMCM,HPMC舢。M,上海卡乐康包衣有限 公司;十六醇(广东汕头市西陇化工厂;十八醇(广东汕头市西陇化工厂;硬脂酸(国药集团化学试剂有限 公司;微晶纤维素(MCC,江苏常熟药用辅料厂;聚维酮(PVPK,。,国药集团化学试剂有限公司;乳糖(国 药集团化学试剂有限公司;聚乙二醇6000(PEG6000,上海合成洗涤剂二厂;硬脂酸

11、镁(上海实验试剂有限 公司;95%乙醇(福建省莆田市医药酒精有限公司;乙酸乙酯(武汉制氨厂;蒸馏水(自制。2方法与结果2.1胃漂浮缓释片的制备工艺分别按处方量称取原料药、辅料,过80目筛混合,加入适量硬脂酸镁混合均匀,用9mm的冲头,采用 粉末直接压片法压制成平弧片,片重为200mg,药物含量为40rag/片。2.2胃漂浮缓释片含量测定取缓释片10片,研碎,精密称取相当于雷公藤提取物80mg的粉末,置于10ml容量瓶中,加入适量95%乙醇后超声溶解,然后稀释至刻度,再精密吸取1ml于10ml容量瓶中,加入95%乙醇稀释至刻度。充分振 荡后经0.8“m微孔滤膜过滤,精密量取续滤液3ml,加入2%

12、氢氧化钾和3,5二硝基苯甲酸溶液各0.5ml, 以95%乙醇为空白对照,于546nm处测定吸光度3。另取提取物粉末约80mg作为对照,同上法操作,按下式计算缓释片中提取物的含量(C:C(%=丁As/丽Ws×lOO%(1/yy c其中,A。、A。分别为缓释片样品与对照提取物的吸光度,w。、w。分别为称取缓释片与对照提取物的质 量。2.3漂浮性能评价方法取缓释片6片,将其投入装有250mL人工胃液的溶出杯中,温度设为37±0.5,转速为100r/min。 观察其漂浮情况,并计录其从投入溶出杯中至上浮到液面上所需的时间(起漂时间和片剂从起漂到下沉的 时间(持漂时间4。2.4指标成

13、分体外溶出测定方法的建立按中国药典2005年版二部溶出度测定第三法。量取0.1mol?L。1的盐酸250ml,转速100±1r/min, 温度37±0.5。在每个溶出杯中投入已精密称重的雷公藤胃漂浮缓释片1片,立即计时,分别在1、2、4、 6、8、10、12h取样,每次10ml,置25ml具塞试管内,加乙酸乙酯10ml,振摇。待静置分层,吸取上层溶液9 ml,水浴加热蒸干,用95%乙醇3ml将残留物溶解作为供试品溶液。分别加入2%氢氧化钾和3,5二硝基 308第五届全国雷公藤学术会议论文汇编.2008年9月,福建泰宁 基础苯甲酸溶液各0.5ml,显色,于546nm测吸光度,

14、计算雷公藤总二萜内酯的累积释放百分率。2.5胃漂浮缓释片的处方筛选2.5.1产气剂的种类对漂浮性能的影响分别选用NaHCO,、CaC03和MgCO,作为产气剂,用量均为处方量的15%,加入处方量20%的提取物, 30%的HPMCK。M,10oA的十八醇,25%的MCC,过80目筛混合,加入适量硬脂酸镁混合均匀,粉末直接压片。结果(见表1显示,NaHCO,和MgCO,均能符合要求,但 考虑到MgCO,可能引起腹泻,采用NaHCO,较好。表1产气剂的种类对漂浮性能的影响(n=62.5.2产气剂的用量对漂浮性能的影响分别选用NaHCO,lo oA、15%、20%,其它原辅料及实验方法同”2.5.1“

15、项下。结果(见表2表明,产气 剂用量增加能显著改善缓释片的漂浮性能,但用量过大易导致片体崩塌,不能够满足胃漂浮缓释片12h漂 浮的要求5|。表2产气剂的用量对漂浮性能的影响(n=62.5.3HPMC用量对漂浮性能的影响分别选用HPMCK。M20%、30%、40%,其它原辅料及实验方法同“2.5.1”项下。结果(见表3表明, HPMCK。M用量为30%,40%时,起漂时间均小于3min,持漂时间均大于12h。表3HPMC用量对漂浮性能的影响(”=62.5.4HPMC规格对漂浮和释放性能的影响选用三种不同规格的HPMC,即HPMCK。M、HPMCKl5M和HPMC K1f,。M,用量均为片重的30

16、%,其它原辅 料及实验方法同”2.5.1”项下。HPMC规格对漂浮性能的影响结果见表4,结果表明,采用HPMC。M漂浮性 能最好,能达到胃漂浮缓释片的要求。其体外释药曲线见图1,采用HPMCmM和HPMCK仲。M时药物释放速 度太快,采用HPMCK。M时药物释放速度比较稳定,但释药速度较缓慢,考虑加入致孔剂以改善其释药速度。 表4HPMC规格对漂浮性能的影响(n=6309第五届全国雷公藤学术会议论文汇编,2008年9月,福建泰宁 基础挈v世稻婪O 2468101214时间(h1.一HPMC K4M卜HPMC KI 5M.-HPMC K100M图1HPMC规格对药物释放的影响2.5.5致孑L剂加

17、入与否对药物释放的影响分别压制两批片,其中一批加入处方量15%的PVP,另外一批不加入致孔剂PVP,用MCC代替PVP, 其它原辅料及实验方法同”2.5.1”项下。对这两批片进行释放度实验,考察致孔剂对药物释放度的影响,结 果(见图2显示,不加PVP时,药物释放速度偏慢,加入致孑L剂PVP以后,可明显改善药物的释放速度。 10080兰 60世稻40簿2031010080窆60世拶40涎20O02468101214时间(h-O-PVP一乳糖一PEG.6000图3致孔剂的种类对药物释放的影响鲫印们加。第五届全国雷公藤学术会议论文汇编,2008年9月.福建泰宁 基础 2.5.7助漂剂种类对漂浮和释放

18、性能的影响分别选用十六醇、十八醇和硬脂酸为助漂剂,用量均为处方量的10%,PVP为致孔剂,其它原辅料及实 验方法同”2.5.1f,项下。漂浮实验结果(见表5显示,十六醇和十八醇起漂时间均小于3min,持漂时间均大 于12h,能够达到漂浮性能的要求。其体外释药曲线见图4,采用硬脂酸为助漂剂释药速度过慢,采用十八醇 为助漂剂释药速度不稳定,而采用十六醇时,药物的释放情况良好“。表5助漂剂种类对药物漂浮性能的影响(rt=6乎 型稻鞋 时间(h=-,O,-十六醇一十八醇一硬脂酸图4助漂剂种类对药物释放的影响2.5.8正交实验通过单因素考察,初步确定了进行正交试验设计的因素及水平范围。将HPMCx。M(

19、A、十六醇(B、 PVP(C按各自在处方中的用量分为3个水平,以漂浮性能和体外释放度(2,6,12h为评价指标,根据L9(33正交表安排优化实验,确定最佳处方组合。正交实验和结果见表6。表6因素水平表缓释片处方优化过程中通常选择三个时间点的药物释放度作为指标,本文重点考察2h、6h、12h的累积 释放量。采用综合评分法:P=l P:。一30%1+I P。一50%I+l P,2h-80%l,P值越小,释药效果越好,与标 准规定越接近。对实验结果进行分析,结果见表7。极差R值的大小反映了考察的三个因素对所测定指标的影响程度,由直观分析的结果可以看出,在其 他条件固定不变的情况下,三个因素对缓释片性

20、质影响程度为C>B>A。正交分析结果显示,最优制备处 方为A:B,C。,即HPMC。M、十六醇和PVP的用量分别为30%、15%和10%。311 印印 们加 。第五届全国雷公藤学术会议论文汇编年月，福建泰宁 表正交实验数据处理与结果分析 基础 释放度（） 雷公藤胃漂浮缓释片的质量评价 体外漂浮性能测定 三批雷公藤胃漂浮缓释片均立即起漂，持续漂浮时间都大于 ，显示出良好的漂浮性。 释放度测定结果 雷公藤胃漂浮缓释片释放度测定方法照“”项下进行。将实验结果绘制成释放曲线，曲线见图。 琶 世 稻 淮 时间（） 图最佳处方释放曲线 雷公藤胃漂浮骨架缓释片释药机理的初步探讨 将雷公藤胃漂浮缓

21、释片的释药曲线进行零级动力学方程，一级动力学方程，方程和 方程拟合，考察其释放特性，结果见表。 表释药方程 模型 方程 。 （卜，。）一卜 。 （。） 一 为时间，。为时间药物释放量，。为药物最大释放量。为时间药物释放分数。 第五届全国雷公藤学术会议论文汇编，年月，福建泰宁 基础 由上表可知，除零级释药方程拟合的相关系数外，其余值均在以上，故本缓释片接近一级释 放，且体外释药规律符合方程。此外，也通过方程来描述药物从骨架片中的释放机 制。公式中释放指数是表征释放机制的特征参数，对于片剂而言，当时，为扩散；当 时，药物释放机制为非扩散，即为水凝胶溶蚀与药物扩散的共同控制的释药机制；当行 时，为骨

22、架溶蚀机制。其实，亲水骨架材料水化、凝胶层形成是一个时间过程，因而亲水凝胶骨架片在不同的 时间段很可能具有不同的药物释放机制。从对方程拟合结果分析，竹，故本缓释片属 于药物扩散和骨架溶蚀综合效应的混合控释机制。 讨 论 实验中发现，采用湿法制粒时，无论黏合剂是用纯水、乙醇还是乙醇溶液，制得的软材结成硬 块，且不易捻碎分散，而用空白辅料同法操作则无此情况，可能是由于雷公藤提取物的粘性太大所致。因此 不适合湿法制粒，采用粉末直接压片。 压片时的压力对片剂的漂浮、释放均有影响，压力大于 时，片剂起漂耗时较长且释放缓慢，小于 时，漂浮需时短，但片剂硬度不够，很容易被胃的蠕动所碾碎，因此以 压力较好（压

23、片压力用 片剂硬度表示）。 初始处方设计中加入。为骨架材料，疏水性蜡质材料作为助漂剂，以求获得较短的起漂时间 和较长的持漂时间，但实验证明起漂时间较长，且药物释放缓慢。可能是十六醇对药物释放有阻滞作用，考 虑减少十六醇用量、加入产气剂碳酸氢钠以改善其漂浮和释药性能。碳酸氢钠遇到胃液能产生气体，使 片子密度进一步减小，从而改善其漂浮性能，但过多的气体会使片剂崩塌，同时在胃中产生过多的气体可能 会引起胃胀等不良反应，因此应控制其用量。释放度实验表明，碳酸氢钠加入对释放情况影响不大，因此加 入致孔剂以进一步优化其释药性能，从而制备了一天给药两次的胃内漂浮型缓释片。该制剂起漂时间 短，在人工胃液中约释放，释放约，释放以上，满足小时释放要求，体外释药规 律符合方程，说明本缓释片属于药物扩散和骨架溶蚀混合控释机制。 参考文献 马伟光，张滔，张超，等有毒药物雷公藤的研究及展望中华中医药杂志，（）： 莉，王智民，仝燕胃滞留漂浮型缓控释制剂的研究概况中国实验方剂学杂志，（）： 曲 吕昭云雷公藤提取物服定时释药凝胶微丸的研制沈阳：沈阳药科大学， 邓家欣，胡晋红，李凤前阿魏酸钠胃漂浮缓释片的制备及体外释放药学服务与研究，（）： 尹莉芳，张陆勇，贺敦伟，等氧化苦参碱胃内滞留缓释片的研制中国天然