骨髓增生异常综合征分类的变化名称中蕴含着什么

1、骨髓增生异常综合征分类的变化：名称中蕴含着什么？David P. Steensma对于统称为骨髓增生异常综合征的一系列无序的获得性骨髓衰竭性疾病，什么是最好的分类方法？2008年WHO分类是目前标准的分类方法，而最近MDS预后评分系统的增多，表明补充额外的信息对于临床是很有意义的。很多获得性骨髓衰竭的病例无法根据现有的MDS分类方法进行命名，但又无法归为其他诊断。这一类病例被命名为“意义未明的特发性血细胞减少”（ICUS），但是关于ICUS的自然病史的资料少之又少。新的研究数据表明MDS自然病史与一系列的细胞遗传学异常相关，但这些细胞遗传学异常并没有包括在国际预后评分系统（IPSS）中，这些研

2、究数据和新出现的关于染色体隐匿性DNA改变的研究数据，将出现在MDS未来的新分类中。分类法是人为制定的，因此，本质上并不完善。但尽管有本身固有的局限性，关于人类疾病的分类还是非常必要和有用的。标准化的分类有利于临床医生和研究者进行沟通，也可以满足许多患者意愿，将疾病加以命名，以便他们可以认识疾病，并可以猜测疾病是如何进展。关于MDS的分类，采用的分类依据中某些标准令人满意，某些标准被证实难以确定分类。从积极的角度说，在过去的30年中，只有一套MDS分类系统被广泛的应用。1982的FAB分类一直广泛应用至2000年，甚至在21世纪，某些特殊情况下，例如为了某些临床实验的灵活性和治疗反应标准，编码

3、、账单以及监管机构批准的药物说明书，仍采用FAB分类。大约在10年前，第一版WHO分类中制定新的MDS分类，继承了FAB分类，并仍采用其分类依据（图1）。这样做的结果是在很大程度上避免了由于多种分类系统同时应用造成的过去存在问题区域的进一步复杂化。无论是WHO分类，还是FAB分类，都无法对有争议的MDS病例进行分类，当病理学家无法将一些难以确诊的病例归为某一类时，他们不得不采用描述性的报告。尽管如此，这两种分类仍具有其优点：只采用广泛使用的诊断依据，相对简单，具有广泛的接受度。在1982年公布FAB分类方案之后提出的判断预后的系统(表1)，突出显示了过去和目前分类方法的巨大局限性：诊断相同的患

4、者预后差异很大。对MDS进行准确的预后判断仍具有挑战性，关键的问题仍然是确定MDS的最低诊断标准，以及将MDS与其他具有相似特征的疾病（例如再生障碍性贫血或骨髓增殖性疾病）进行区分。不幸的是，由于对MDS病理生理了解有限，意味着大多数的诊断仍然几乎完全依赖于光学显微镜，这就很危险，因为形态学的改变可能是非特异性的。核型分析是很有价值的资料，但是，有大约一半的原发性MDS和10-20%治疗相关继发MDS患者，核型是正常的。2008年WHO分类MDS分类2008年，WHO国际癌症研究机构（IARC）出版了第四版造血和淋巴组织肿瘤分类（表2），这一版本与1999年提出的，而在2001年由IARC正式

5、出版的第3版相比，有很多变化（1967年的第1版、1981年的第2版WHO肿瘤分类，名称是肿瘤国际组织学分类，其中并没有对MDS进行分类，因为在1980s前，对MDS的特征了解很少，甚至不认为MDS是肿瘤）。对于第3版和第4版中关于髓系肿瘤的特殊变化的原因，最近已由Vardiman等人在Blood上发表。难治性血细胞减少伴一系发育异常2008年MDS分类中第一个值得注意的新特点是“难治性血细胞减少伴一系发育异常（RCUD）”。大多数伴一系发育异常为主的MDS患者表现为贫血和仅限红系形态异常，因此分类命名为难治性贫血（RA）或难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）。但是有一小部分患者，表现为中性

6、粒细胞减少伴粒系发育异常，或者血小板减少，仅伴有巨核细胞或血小板发育异常。新的WHO分类中，将上面提到的两类患者，分别定义为难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少(RT)，这在既往的WHO分类和FAB分类中没有提及，并将RA（不包括RAS）和RN、RT归为一组。但是，在确定这两类诊断时要尤为小心，因为由于药物、免疫异常或其他原因导致的中性粒细胞和血小板减少比克隆性一系发育异常的MDS更为常见。细胞遗传学异常与形态学诊断依据不充足的MDS第4版（2008）WHO分类不同于第3版（2001）第二个重要变化是，新版WHO分类认为，即使缺乏具有诊断意义的形态学异常，如果患者具有难治性血细胞减少

7、和MDS相关的克隆性细胞遗传学异常，就可以考虑诊断MDS（表3）。这一重要变化预示着分子学检测将成为MDS形态学诊断的重要补充，这在某些疾病已成为现实（例如，慢性粒细胞白血病患者的诊断需要检测BCR-ABL融合基因）。有人可能对表3中的核型选择产生疑问。在表3中列出了最常见的MDS相关异常核型，但有意去除了三种常见但缺乏疾病特异性的异常核型del(20q)，trisomy8，-Y，也列出了少见的染色体易位，如t（2；11）（p21；q23），其他少见的重现性MDS相关核型未包括在表中（如trisomy9或11p15上累及NUP98的易位）。我们期待未来关于疾病特异性细胞遗传学和分子学异常的发现

8、越来越多。与越来越受到重视的异常核型相反，WHO修订委员会对流式细胞术在MDS诊断中意义采取了观望的态度。尽管很多免疫表型异常与MDS相关，并具有预后意义，但流式细胞术的诊断特异性仍需进一步确定。最近欧洲白血病网关于流式评分标准化的工作可以帮助确定流式细胞术在疑似MDS病例中的诊断价值。环形铁粒幼细胞有时并不重要2001年WHO分类将难治性贫血伴多系发育异常（RCMD）与难治性贫血伴多系发育异常伴环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）分开，后者环形铁粒幼细胞至少占15%，但2008年WHO分类将二者归为一类。正如环形铁粒幼细胞不能预示疾病惰性过程，如果MDS患者原始粒细胞增多，原始细胞对预后的影响要

9、超过环形铁粒幼细胞对预后的影响。从第3版WHO分类就将RCMD和RCMD-RS分为两类，但是却没有多少循证医学的证据。这就提示有时为了进一步的研究制定暂时的分类，但即使广泛应用的分类标准也应以批判的眼光不断改进。儿童MDS类似成人MDS，但只是有时目前WHO分类应将儿童MDS单独分为一类，包括暂时分类，儿童难治性贫血（RCC），其定义为血细胞减少，通常原始细胞小于5%，骨髓增生减低。儿童MDS在以下几方面不同于成人MDS。骨髓增生减低和全血细胞减少，在儿童MDS中更为常见。RARS或伴孤立del(5q)的MDS在儿童组罕见。Down综合征相关MDS在WHO分类中被定义为“Down综合征伴髓系增

10、生”。儿童MDS罕见，占儿童血液肿瘤5%以下，而且通常与累及DNA损伤监测和修复途径的先天性疾病密切相关。因此许多病例很特殊，很难进行分类。例如，RCC很难与先天性骨髓衰竭疾病如Fanconi贫血相鉴别。WHO临床咨询委员会认为在儿童MDS中如果外周血原始细胞2%19%或骨髓原始细胞5%-19%，应该按照成人MDS进行分类。对于治疗相关髓系肿瘤，病因重要吗？2001年WHO分类之后的第五次修订中对于治疗相关髓系肿瘤（t-MDS/t-AML），不再区分是由烷化剂或放疗导致的t-MDS/t-AML，还是由于拓扑异构酶II抑制剂导致的t-MDS/t-AML。许多t-MDS/t-AML患者接受过联合化

11、疗或化放疗，同时应用过上述两类药物，很难确定是哪类药物导致MDS的发生，而且无论是哪类药物导致的都与疾病进程无关。特别是有些患者没有明显的MDS相关药物或电离辐射的暴露史，也存在与t-MDS/t-AML相似的分子改变，表明在这类病例中可能存在未知的环境暴露史。在2001年WHO分类中，将t-MDS和t-AML归为一类，因为两组患者预后均很差，而且原始细胞比例和其他形态学特征只有有限的预后意义关于低增生MDS和MDS伴纤维化，没有做出调整WHO分类委员会没有将MDS伴骨髓纤维化和低增生MDS确定为单独的分类，因为对这些发现的精确定义和重要性缺乏一致的意见（最近Della Porta的研究表明2+

12、或以上的网硬蛋白纤维化是MDS的独立的不良预后因素）。WHO手册中提到对于这样病例诊断具有一定的挑战性，建议血液病理学家在病理报告中应特别解释骨髓增生减低和广泛纤维化。上述情况提出了一个棘手的问题，当一个疾病特点非常鲜明，是否可做为疾病的分类的依据。一般来说，直到有证据表明这一特点与临床表现有关或提示特殊的治疗，才可作为疾病分类依据。这一原则不仅运用于形态学和免疫学特征，同时也适用于分子学特征。Ring替代Ringed也许2008年WHO分类与2001年WHO分类比较，最微不足道的改变是不再说“Ringed”铁粒幼细胞，取而代之的是“Ring”，这主要是因为历史原因。最近MDS形态学国际工作组

13、提出的对病理性环形铁粒幼细胞的定义是有核红细胞伴5个及以上的铁颗粒围绕在至少1/3核周。分类与预后系统尽管FAB分类和WHO分类系统都提出了MDS的预后判定标准，但是同样的FAB或WHO分类中，预后结果却有很大的不同，而且尽管已知存在其他有价值的预后信息（如细胞遗传学），这些分类系统也只是依据形态学，因此研究者们试图制定出更为精确的预后工具，1985出现了Bournemouth评分，1997制定的国际预后评分系统（IPSS）是在MDS分组的临床实验中应用最为广泛的预后工具。尽管IPSS应用广泛且具有实用性，但是仍有其局限性。IPSS仅适用于未经治疗的原发MDS，因为1997年前大多数MDS患者

14、的治疗仅为支持治疗。此外，2001年WHO分类将急性白血病诊断标准中骨髓原始细胞数量由30%降至20%，而IPSS中原始细胞评分系统仍采用旧版本，所以其依据已过时。IPSS另一局限性在于其评分系统中以血细胞减少数目为预后标准，而没有考虑到血细胞减少的程度（例如，IPSS评分系统认为血小板90×109/L的患者和依赖血小板输注的患者的评分是一致的）。另外，IPSS仅包括有限数目的细胞遗传学异常，而且过分强调了骨髓原始细胞比例的重要性，而忽略了高危核型的重要性。考虑到以上局限性，近几年研究者已开始提出新的预后系统。最近提出的预后系统包括Malcovati和Cazzola及其同事提出的WH

15、O预后评分系统（WPSS），MD安德森癌症中心白血病部提出的关于进展型MDS的两个预后工具，以及包括了骨髓纤维化的WPSS修订版。自2007年以来，接二连三的出现新的预后系统使人想起IPSS出现之前的繁盛时期。新的预后评分系统是否可以取代1997年的IPSS，或改变成为IPSS的修订版，并且是否能得到广泛的应用，还有待于观察。细胞遗传学和分子遗传学对分类的影响1976年和1985年修订的FAB分类标准是以形态学和免疫学为依据，而在2001年WHO分类中正式将重现性遗传学异常应用到急性白血病诊断中，已经开始认识到细胞遗传学和分子遗传学对预后和某些病例的治疗有重要影响。相反，第3版（2001）WH

16、O分类中MDS分类中涉及的染色体或遗传学异常仅包括del（5q）。尽管MDS中的细胞遗传学异常与AML中的异常一样重要，但二者间关键不同在于AML中细胞遗传学异常的特点是平衡易位，可以通过荧光原位杂交（FISH）和其他方法来确定特异性基因重排；而在MDS中，细胞遗传学异常主要表现为不同断裂点的染色体缺失和数条染色体的异常，因此在大多数情况下并不清楚哪些特定基因至关重要，对表型起决定作用。对MDS中细胞遗传学预后价值已有更多了解在MDS中已发现数百种重现性细胞遗传学异常。1997年IPSS中仅包括5种常见的MDS相关细胞遗传学异常del（20q），del（5q），7号染色体异常，Y染色体缺失和复

17、杂染色体核型（3种异常）。在2007年德国-澳大利亚协会公布的数据显示2072例MDS患者检测出682种不同的核型，从而可以更好的确定与13种罕见染色体异常相关的特征。该结果随后在MD安德森癌症中心治疗的1700多名MDS患者中得到证实，该研究结果最近还与西班牙协助组和IPSS-IMRAW协助组相联合制定了MDS细胞遗传学预后分组（表4）。DNA阵列方法在染色体核型正常的MDS患者中应用阵列技术评估DNA拷贝数变异、杂合性丢失和单亲二倍体（UPD）的研究发现其异常复杂性和新的异常染色体区域。细胞遗传学正常的MDS患者中至少有一半的患者存在隐匿性染色体核型变化。有些变化是重现性的；例如，一项研究

18、中显示25%的RARS患者，17%RAEB患者，12%RCMD患者在4q染色体、TET2基因位点上存在UPD。这样的改变可能存在一定的预后价值。此外，研究者们可能很快将对MDS细胞进行DNA测序，正如2008年一项研究中对核型正常的AML M1患者的原始细胞和胚控制细胞进行的测序，该次测序覆盖了90%以上的二倍体，从而确定了63277肿瘤细胞限制性单核苷酸多态性和10个非同义编码基因突变，其中有8个是新发现的。MDS中的点突变和单基因异常直到现在，对MDS分子水平的异常仍知之甚少。MDS中常见的点突变（如RUNX1、TP53、NRAS）只存在于少数MDS患者中，而且这些突变最初是在t-MDS患

19、者中发现的，而这些患者预后均很差。MDS其他体细胞突变没有很明显改变自然病程，例如ATRX突变与获得性珠蛋白合成障碍性贫血相关，或某些尚未而将要定义的异常突变与获得性红细胞酶异常或血小板功能异常相关。上述研究强调了对于新发现的突变，在定义其病理意义之前，应对其功能进行充分的评估，因为在克隆演化过程中可能存在很多累积“旁观者”突变，就像最近在儿童白血病中描述的那样。最近对于CBL、IER3、TET2、ASXL1的突变和重排以及其他新发现与髓系相关的基因改变的描述证实了对于MDS还需更多认识。目前还不清楚MDS是否存在共同的异常改变，就像骨髓增殖性疾病中共同存在JAK2基因活化突变，或者最终证实M

20、DS在分子水平是异质性。意义未明的特发性血细胞减少（ICUS）当外周血细胞减少的患者就诊，怀疑为MDS，但是不满足MDS的诊断标准，其他诊断也不能确定。过去这种情况被称为“尚未达到MDS”，暗示可能最终进展为MDS，就像“白血病前期”所蕴含的不可避免的进展为白血病一样。一个国际调查小组最近对这类患者提出了可以描述其诊断不确定性的正式诊断标准，“意义未明的特发性血细胞减少”(ICUS)(表5)。ICUS与其他血液学家熟悉的疾病如意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、单克隆B细胞增多症（MBL）、意义未明的T细胞克隆（TCCUS）一类疾病的关键区别是ICUS的命名没有特指为克隆性疾病。但事实

21、上，克隆性造血的证据支持MDS的诊断。关于ICUS的发病率和自然病程了解的并不多，但很明显，这类疾病有进展成MDS的风险。最近梅奥医学中心对因特发性血细胞减少而进行骨髓检查的2899名患者进行了回顾研究，其中1716名患者诊断为MDS，535名患者被发现有非髓系肿瘤或因年龄小于18岁而排除研究外，69名患者骨髓形态正常，但是有MDS相关的细胞遗传学异常，根据2008年WHO分类中的诊断标准，也被诊断为MDS。其他579名患者中，397名血细胞减少患者有轻微病态造血，尚未达到WHO的MDS诊断标准，另外182名患者虽然有血细胞减少，但骨髓形态完全正常。因此，可以推测每3名患者诊断为MDS，1名患

22、者就可能诊断为ICUS，因为在最初的临床和形态学评价中，并不能确定其他特异性诊断。182名骨髓形态正常的患者进一步评估：80名患者最终考虑是由其他原因导致的血细胞减少（例如脾功能亢进或自身免疫病）或外周血细胞自发缓解至正常，92名患者随访时间小于6个月，其余10名长期随访患者中有6名最终发展成MDS。展望未来目前MDS诊断和分类正处于一个过渡时期，从几乎完全依赖形态学及辅以细胞组化和G带核型分析，到一个完全纳入分子学和免疫表型检测的全新时代。修订后2008年WHO中MDS分类代表了虽小但非常重要的一步，新的预后工具，包括表4中的更为详尽的染色体核型分组，对于临床医生都是非常有用的。尽管因为附加

23、的MDS分子学异常，MDS分类趋势似乎越来越复杂，但是仍有可能从复杂的趋势中获得统一的信息。表2 2008 WHO的MDS分型标准亚型缩写 外周血重要特征骨髓重要特征WHO估计的患者比例难治性贫血伴一系发育异常（RCUD）难治性贫血难治性中性粒细胞减少难治性血小板减少难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞难治性血细胞减少伴有多系发育异常难治性贫血伴有原始细胞增多-1难治性贫血伴有原始细胞增多-2MDS伴有孤立del(5q)儿童MDS，包括儿童难治性血细胞减少（暂定）MDS不能分类RA RN RTRARS RCMD RAEB-1RAEB-2Del(5q)RCCMDS-U贫血<1%原始细胞中性粒细胞减

24、少<1%原始细胞血小板减少<1%原始细胞贫血 无原始细胞血细胞减少<1%原始细胞无Auer小体血细胞减少<5%原始细胞无Auer小体血细胞减少5%19%原始细胞±Auer小体贫血血小板数正常或增高<1%原始细胞全血细胞减少血细胞减少£1%原始细胞仅有红系发育异常（*10%*）<5%原始细胞仅粒系发育异常<5%原始细胞仅巨核发育异常<5%原始细胞仅有红系发育异常环状铁粒幼细胞15%<5%原始细胞多系发育异常±环形铁粒幼细胞<5%原始细胞无Auer小体1系或多系发育异常5%9%原始细胞无Auer小体1系或多系

25、发育异常10%19%原始细胞±Auer小体孤立5q31染色体缺失贫血，低分叶巨核细胞<5%原始细胞RCC骨髓<5%原始细胞骨髓增生减低不符合其他诊断标准发育异常和<5%原始细胞如果无发育异常，有MDS相关核型10-20%<1%<1%3-11%30%40%罕见<1%？注解：如果外周血原始细胞为2%到4%，即使骨髓原始细胞小于5%，也诊断为RAEB-1。如果存在Auer小体，骨髓原始细胞小于20%（即使小于10%），诊断为RAEB-2，如果原始细胞大于20%，诊断为AML。对于所有亚型，外周血单核细胞<l×l09/L。在RCUD中可能观察到两系血细胞减少，但是如果全血细胞减少伴骨髓