聚原酸酯载药微球的制备及体外药物释放

1、    聚原酸酯载药微球的制备及体外药物释放        关键词： 聚原酸酯；载药微球；体外释放分类号： R318.08PREPARATION AND DRUG RELEASE BEHAVIOR OFPOLY(ORTHO ESTERS) DRUGLOADED MICROSPHERESWei Min, Chang Jin, Yao Kangde(Research Institute of Polymeric Materials, Tianjin University, Tia

2、njin 300072)Key words:Poly(ortho esters); Microspheres; Drug release0前言近年来，高分子微球技术在医学领域得到了广泛的应用，进入80年代后，出现了生物降解型高分子110m微球以及101000nm毫微球1，2。聚原酸酯(poly(ortho esters), POE)是一种新型的生物降解材料，具有生物相容性好，降解产物易代谢等优点，作为疏水型聚合物，在水溶液中不发生溶胀，降解反应主要发生在材料表面，称为“融蚀”作用3。在这种作用下，药物释放的速度趋于恒定。在国外POE已被用作各种剂型药物控释体系的基材4，但作为微球尚未见报道，作

3、者通过优化制备条件，采用超声乳化-溶剂挥发法制备了注射级聚原酸酯微球，并以乙酰苯胺为模型药物，研究了体外释放情况。1材料与仪器聚原酸酯(Poly(ortho esters),POE)(美国Advanced Polymer System公司提供)，乙酰苯胺(天津防化学院化工实验厂)，聚乙烯醇(PVA)(天津大学化工实验厂)，其它试剂均为分析纯。JY-92型超声乳化仪，ZRS-6型药物溶出仪，756MC型紫外分光光度计，JEM-100CX型透射电子显微镜TEM。2实验方法2.1POE载药微球的制备将150mg POE与75mg乙酰苯胺溶于30ml二氯甲烷中配制成溶液，取此溶液15ml加入150ml

4、 1%(w/v)的PVA水溶液中，超声乳化10min使之成为均一乳液，在搅拌条件下减压于25使溶剂挥发至完全。离心分离沉淀出微球，水洗3次后真空干燥。2.2形态学研究将微球用蒸馏水分散成悬浮液，制成透射电子显微镜TEM样品，于电镜下观察形态及粒径分布。2.3包封率的测定取定量的干燥载药微球，加入环己烷中使聚合物完全溶解，用蒸馏水萃取乙酰苯胺，在其特征波长210nm处用分光光度法测定水相吸光度，算出药物浓度，从而求得包封率。2.4药物释放动力学取微球水悬浮液装在透析袋中封严，放在溶出仪的转篮中，根据药典规定的释放度测定法于210nm测定POE载药微球在模拟胃液(pH=1.5 HCl溶液)与模拟肠

5、液(pH=7.8 PBS缓冲液)中的释放过程。3结果与讨论本实验采用超声波振荡的方法制备O/W型乳状液，用这种方法制备的乳状液中油相液滴直径小且分布均匀，从而可制得微小粒径的微球。1为POE载药微球的透射电子显微镜 TEM照片，从中可以看出POE微球的粒径分布在0.51.5m之间，大小均匀，在0.71m范围内的约占80%，形状近似于球形。在采取液中溶剂挥发法使聚合物从溶剂中析出的过程中，用减压蒸发使油相溶剂挥发掉，因而上述相分离过程可在较低的温度下缓慢进行。这样有利于微球形成致密的表面，控释能力提高，而在较高温度下挥发溶剂，相分离过程剧烈，形成的基体骨架疏松，控释能力差5。经测定，采取减压蒸发

6、制备的微球的药物包封率约为25%。POE是一种表面融蚀型的可降解聚合物，降解过程发生在与水溶液相接触的表面层，整体形状不变，只是体积不断减小。在O/W乳化-溶剂蒸发法制备微球的过程，小分子药物和高分子始终保持着均匀混合的状态，直至微球的形成，这种微球是基体式的，药物以分子分散状态包载于聚合物骨架中。因此，采用POE载药微球可达到近似的匀速释放，并可通过制备粒径大小不同的微球来调节释放时间，粒径大则释放时间长，反之则短。释放过程如2所示。(×14000)1POE载药微球的透射电子显微镜TEM照片2POE载药微球释放机理3为POE载药微球在模拟胃液与模拟肠液中的体外释放过程。可以看出，药物的释放在达到最大释放量前接近匀速释放，并且在酸性介质的释放速度要快于在中性介质中的释放，这是因为POE骨架中大量存在着对酸敏感的原酸酯键，酸性介质中的H对于原酸酯键的水解有催化作用。所以POE在酸性介质中降解速度快，从而微球释药速度快6。t(h)t(d)(a)(b)3(a)POE载药微球在模拟胃液(pH=1.5 HCl溶液)中的释放过程(b)POE载药微球在模拟肠液(pH=7.8 PBS缓冲液)中的释放过程4结论采用超声波振荡的方法可制备粒径分布在0.51.5m之间，大小均匀的POE载药微球，POE本身能够在生物体内降解成为