萘普生肠溶胶囊人体药物动力学和相对生物利用度

1、    萘普生肠溶胶囊人体药物动力学和相对生物利用度        摘要目的:测血药浓度,3P87药动学程序进行药物动力学参数模拟,双单侧检验法作生物等效性判别。方法:8名健康男性志愿者交叉服用萘普生肠溶和胃溶胶囊各500mg,以HPLC法测定。结果:药-时曲线符合一级吸收二室模型,萘普生肠溶胶囊的主要药动学参数分别为Ka0.75±0.28h-1,AUC1533.0±217.6g.h.ml-1,Tmax3.6±1.6h,Cmax78.1±

2、;14.1g.5ml-1。结论:胃溶胶囊的药动学参数与肠溶胶囊的药动学参数相似,肠溶胶囊的相对生物利用度为104.01%。关键词萘普生,药物动力学,生物利用度ABSTRACTS OF ORIGINAL ARTICLESPharmacokinetics and relative bioavailability of naproxen enteric capsulesPeng Wenxing,Li Huande,Yan Xiaohua(Clinical Parmacy Devision of 2nd Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Chan

3、g Sha410011)Pharmacokinetics and relative bioavailability of enteric naproxen capsules were studied in 8 healthy subjects after oral single dose administration of 500 mg,serum naproxen concentration was determined by HPLC.The results showed that the serum concentration-time profile was fitted to one

4、-department model with first order absorption and elimination,the parameters of enteric capsules were Ka 0.75±0.28h·+·-1·,AUC1533.9±218.1 g·5h·5ml-1,Tmax3.6±1.6h,Cmax78±14 g·5ml-1,no significant difference in two preparations(P>0.05).The relative

5、bioavailability was 104.01 %.Key wordsnaproxen,pharmacokinetics,bioavailability萘普生(Naproxen)为丙酸类消炎镇痛药。用于治疗类风湿性关节炎、痛风等均有较好的疗效,其不良反应(胃肠道损害)较阿司匹林轻,但仍有一定的发生率。肠溶胶囊由于胃内药物浓度低,从而减少对胃的直接损害作用。湖南医工所最近研究成功萘普生肠溶胶囊,我们对其药动学和生物等效性进行了研究。1材料1.1仪器高效液相色谱仪:岛津LC-6A;紫外检测器SPD-6AV,数据处理仪C-R4A,色谱柱Resolve C18(150 mm×4.6mm

6、 ID,5m),进样阀:Rhcodyne 7125。高速冷冻离心机:湘仪GL20A。1.2试剂甲醇(色谱纯),醋酸、醋酸钠(分析纯)。萘普生标准品(含量99.98%)、地西泮标准品(由卫生部药品生物制品检定所提供)。1.3药品与试药实验制剂:萘普生胶囊(湖南医药工业研究所生产的肠溶胶囊,简称A药,每粒含萘普生125mg,批号960701,为标示量的99.3%)。参比制剂:萘普生胶囊(广州何济公制药厂生产的胃溶胶囊,简称B药,每粒含萘普生125 mg,批号950702,为标示量的95.3%,符合质量标准)。2测定方法2.1标准液配制精密称取各100mg萘普生、地西泮标准品分别置于100ml量瓶中

7、,加入甲醇至刻度,配制成标准液,置于4 冰箱保存,使用时用甲醇稀释至所需浓度。2.2血清样本处理取0.1ml血清于刻度离心管中,加入内标地西泮标准液(1 mg·5ml-1)4l,然后再加入0.3ml甲醇,旋涡振荡1min,10000 r·5min-1离心10min,取上清液20l进样。2.3色谱条件流动相:甲醇醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.6)=6535;检测波长:262nm;流速:0.8 ml·min-1;检测灵敏度:0.04AUFS,柱温:40 。采用内标法定量,萘普生保留时间为3.36min,地西泮保留时间为5.15min,两峰能很好分离,血清杂质对测定无干扰

8、。色谱见1。1色谱A.标准 B.血清 1.T3.36min为萘普生 2.T5.15min为地西泮3色谱条件考察3.1线性关系及标准曲线取6支离心管,置0.1ml空白血清,分别加入内标4l。精密吸取萘普生标准液适量,再加入甲醇0.3ml,配制成相当于血清中10,20,40,60,80,100g.ml-1的浓度,按血清样本处理,取20l进样。以药物浓度与峰面积之比进行线性回归,线性关系良好,最低检测限为2g.5ml-1。曲线方程为C/Cs=83.33×A/As+1.56=0.9999。3.2回收率试验分别精密吸取萘普生标准液,加入0.1ml空白血清中,配制成相当于血清中20,40,80

9、g.ml-1的3种浓度各5管,按样本处理方法进行处理,得回收率见表1。表1方法回收率及精密度测定结果(n=5)浓度 g.5ml-1回收率/%日内RSD/%日间RSD/%20102.004.245.114098.813.523.988099.873.613.763.3精密度测定测定方法同回收率试验,每天测同浓度平行5次,连续测5d,计算日内及日间误差,结果见表1。 4两种胶囊的药物动力学及相对生物利用度研究方法8名肝、肾功能及心电正常的健康男性志愿者(年龄2232岁,体重5262kg),随机分成两组,每组4名。试验前7d起停用一切药品,受试期间禁忌烟酒,志愿者交叉服用两种胶囊,服药间隔2周。每组

10、受试者禁食12h后,单次口服萘普生胶囊(4粒)500mg,100ml温开水送服。服药后2h进统一食谱的标准餐,2次试验一致,于服药后0.5,1,1.5,2,3,5,8,12,24,36,48h抽取肘静脉血1.5ml,离心10min,取血清置于-20低温保存至测定。5数据处理方法将每名受试者口服两种制剂的血药-时间数据分别用3P87药物动力学程序在计算机上进行自动模型判别,以血药浓度拟合值与测得值相关性最好以及AIC最小作为判别标准,求得药动学参数。EPISTAT统计学程序作统计分析。相对生物利用度(F)=AUC(A)/AUC(B)。6结果6.1血药浓度-时间曲线药-时曲线符合一级吸收二室模型,

11、见2。药动学参数见表2,3。2二种萘普生胶囊剂的血药浓度-时间曲线(±s)A-,B表2药物动力学参数(A)药序号Kah-1TlaghV/F(c)mg.5ml.5g-1T1/2hT1/2hT1/2KahK21h-1K10h-1K12h-1AUCg.5h.5ml-1CL/Fmg.5ml5(g.5h)-1TmaxhCmaxg.5ml-110.620.913.431.8921.461.130.150.080.171862.490.273.6682.0920.441.419.191.8119.371.700.040.040.011759.660.337.6143.6831.181.483.55

12、1.2115.710.590.240.100.271373.520.363.0685.7840.790.933.271.0818.180.870.260.090.331615.720.312.8879.2050.840.983.221.3414.010.820.190.140.241144.070.442.8483.5860.910.973.681.2515.150.760.270.090.231458.720.342.9680.4370.920.973.241.1216.300.750.270.100.291579.660.322.7886.1980.331.960.440.1719.742

13、.080.210.663.211710.060.292.8283.850.751.23.81.217.51.10.200.160.591533.00.333.678.10±s0.280.42.40.52.60.50.070.201.06217.60.051.614.126.2相对生物利用度两种制剂与生物利用度有关的AUC,Tmax,Cmax三种参数用EPISTAT生物统计学程序进行配对t检验,结果AUC、Cmax、Tmax差异均无显著性(P>0.05)。采用等效界值法检验1,以相当参比制剂80 %120 %为生物等效指标,湖南医工所生产的萘普生胶囊(肠溶)与广州何济公制药厂生产

14、的胶囊(胃溶)等效,相对生物利用度为104.01%。 7讨论7.1据文献报道2,该药体内血药浓度达峰时间受食物影响较大,在空腹情况下,约1h进入肠道。我们研究结果,滞后时间为1.2±0.4h,达峰时间3.6±1.0h,与文献报道3相似。7.2胃溶胶囊的药动学参数与肠溶胶囊的药动学参数相似,肠溶胶囊的相对生物利用度为104.01%。肠溶胶囊避免了普通胶囊在胃的快速崩解而致局部高浓度引起对胃的直接损害作用,值得推广。表3药物动力学参数(B)药序号Kah-1TlaghV/F(c)LT1/2hT1/2hT1/2KahK21h-1K10h-1K12h-1AUCg.5h.5ml-1CL

15、·FL.5h-1TmaxhCmaxg.5ml-110.820.554.422.3324.490.850.130.060.131789.140.283.0274.1425.700.425.991.6718.030.120.230.070.151216.350.411.0573.5133.25-3.960.8915.350.210.400.090.341434.910.350.7694.7440.900.413.101.5119.190.770.160.100.23155.320.322.3191.1250.880.634.041.3116.530.790.230.100.241265.

16、410.392.6070.5961.040.384.461.4617.830.670.230.080.201414.020.352.3071.5771.450.432.980.7116.250.470.420.100.501670.630.301.6494.8781.390.404.481.2116.560.500.390.060.171790.490.282.1781.331.90.464.21.418.00.550.270.080.241517.00.342.081.6±s1.70.090.90.52.90.270.110.020.12222.00.050.810.7 作者单位：(湖南医科大学附属第二医院临床药学研究室长沙410011)参考文献1孙志民、孙瑞元.临床研究中等效性分析-等效界值法.中国临床药理学杂志,1995,11(2):1