血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

1、血管加压素受体拮抗剂（VRAs）传统治疗等容性或高容量,性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs ）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被 美国食品药品管理局（FDA ）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI ），甚至可能延 缓多囊 肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。1 AVP及其受体AVP又被称为抗利尿

2、激素（ADH）,是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素，还有文献报道外周组织如 心脏也可分泌AVP 1o AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压 等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的1。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：Via受体（V1aR ）、V1b受体（V1bR ）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和 信号传导 的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1 bR位 于垂体前叶，介导

3、促肾上腺皮质激素（ACTH ）释放；V2受体（V2R ）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白LJ2_（AQP2 ）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子（vWF）及忸因子释放及介 导血管扩张效应。正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭（CHF）患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压

4、刺激下的 AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。 正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾 素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分 泌增加2,3。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化 伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减 轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。2非肽类VRAs20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂

5、在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱 的V2R激动作用4，且口服生物利用度差'限制了其应用。1993年，Ohnishi等5首先报道了口服非肽类选择性 V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。目前的研究集中于4种非肽类药物，它们均是benzazepine或2羟基酬朵（oxindole ）的衍生物，其中考尼伐坦（conivaptan ） （ 丫皿087）是联合的V1aR/V2R拮抗剂，利希普坦 （lixivaptan）（许闵9壮）、托伐普坦（tolvaptan）及SRF121463是选择性V2R拮抗剂。这些药物均是细 胞色素P450 3A4 （CYP3A4 ）系统的抑制剂，其中c

6、onivaptan作用最强。2005年12月，conivaptan被FDA批准用于治疗等容性低钠血症，虽然它口服有效，但为了避免产 生严重的药物相互作用，FDA规定将其制成注射剂型，并仅限于院内短期使用。其他三种VRAs对CYP3A4活性抑制有限，目前正在研究将其作为长期口服用药。而有尖 5R-121463的报道极少，而国内尚无此类药物相尖的应用经验，故本文未对其进行相尖阐述。2.1 Lixiva ptan（利昔伐坦）目前Lixivaptan的研究报道较多，F1期临床实验发现在SIADH患者，用药48 h后血清钠浓度 和尿流率明显增加，伴有体重、尿渗透压、尿钠下降，而血浆肾素、醛固酮、和肌酉干

7、清除率 AVP 无变化。而在肝硬化的患者，用药72 h后血清钠明显上升，但尿钠、尿钾及血浆AVP均升高，同时肾素和血管紧张素水平无变化6。提示SIADH患者纠正容量负荷过度时伴随有体内钠潴留，而治疗肝硬化时则是作用于远端肾小管使钠转运增加。在大规模、长时间的临床研究中发现，Lixivaptan升高血钠有剂量依赖效应，使用高剂量提升血钠 更快。在这些实验中，不良反应报道较少，唯一的明显副作用便是出现了烦渴的症状，且在高剂量组中更为明显7。2.2 Tolvaptan（托伐普坦）Tolvaptan在正常人、肝硬化及SIADH患者中使用均达到了预期的尿钠增加和水排泄 效应8, 9。该药物还在CHF患者

8、中进行了一些研究，一项在纽约心脏病协会（NYHA ）分级为心功能n川 级的患者中进行的研究证实治疗组患者产生了明显的体重下降、尿渗透压下降及血钠上升的效应，且不会轻易发生明显的高钠血症10。而在另一项以射血分数V40%的CHF患者为对象进行的研究发现使用Tolvaptan可降低患者死亡率，而在合并有肾功能异常或严重循环充血的患者更为明显门。矢于Tolvaptan是否可降低心血管疾病死亡率还需要更多的临床研究进一步证实。最近的一项临床实验发现Tolvaptan可产生明显的血钠增加效应，但该实验中有 37%的肝硬化患者、17%的CHF患者和11 %的SIADH患 者出现药物抵抗（定义为用药后血钠水

9、平升高不超过5 mmol/L ） 12。2.3 Conivaptan （考尼伐坦）Conivaptan是联合的V1 aR/V2R拮抗剂，理论上可减轻单独使用选择性V2R拮抗剂产生的V1aR激动效应，尤其是在CHF患者中。在NYHA分级川W级的患者中，治疗组肺毛细血管 锲压及右心房压均明显降低，同时尿渗透压下降，尿量增加，但心脏指数，平均动脉压，系统血管阻力，肺血管阻力及心率没有显著变化。同时发现血钠升高，伴有AVP水平轻微上升13。但肺毛细血管锲压的下降是由于V2R介导的水排泄效应还是部分由于V1aR拮抗剂的作用目前尚不明确。在 SIADH、CHF及低钠血症患者中的研究证实静脉应用Coniva

10、ptan可使血钠明显升高，这一效应有剂量依赖性'且高剂量组发生作用更快，唯一副作用是注射部位局部的刺激症状14 o Conivaptan 口服也同样有效，20 mg 2次/d ,同时限水1.5 L/d，已在2例SIADH导致的慢性低钠血症患者中成功地维持血钠水平正常15。但由于其可能与其他通过 CYP3A4通路代谢的药物产生相互作用，因此口服给药 并不推荐作为长期临床使用方案。24安全性评估至今尚没有使用该类药物出现高渗透性脱髓鞘改变的报道。虽然如此，血钠水平上升速度大于812 mmol/24 h应慎用此类药物16。由于它们的半衰期小于12 h，可通过停止给药或降低剂量限制血钠水平的进

11、一步升高，还可以使用低渗性液体来纠正过快的血钠升高。临床医生还应该仔细辨别导致低钠血症的原因，避免在低容量性低钠血症情况下使用 VRAs，因为水排泄可导致容量进一步下降，产生低血压。而使用选择性V2R拮抗剂是否会导致出 凝血功能异常、内皮功能紊乱尚不清楚，需要更多的研究进一步证实。而在肝硬化患者阻断了 AVP 的血管加压效应是否会导致潜在的血管扩张、脏器出血及低血压效应也无类似的研究报道。此外在长期治疗过程中还需考虑这些药物对其他 CYP3A4活性的抑制可能会与 药物产生相互作用。3潜在的临床价值FDA已批准将Conivaptan用于治疗住院期间发生的等容性低钠血症，但根据用推测AVP的作 此

12、类药物还可能有以下潜在的临床治疗价值：3.1 CHF目前发现CHF患者体内AVP、肾素、血管紧张素、醛固酮及儿茶酚胺水平均升高0肾卫腺7多项1|瞬财鲂磁联欝专换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、素受体阻断剂和醛固酮拮抗剂可降低心血管疾病死亡率。 肾功能异常或严重循环充血表现人群使用选择性V2R拮抗剂tolvaptan可降低心血管疾病死亡率11。由于V1 aR介导AVP的加压和促有丝 分裂效应，已有部分报道在V2R被阻断的情况下血浆AVP水平可能升高18，因此，CHF患者 长期应用选择性V2R步恶化。有尖阻断剂也可能导致病情的进一步恶化。有矢CHF患者使用V2R 的长期疗效以及使用选择性V2R拮抗

13、剂或联合性V1aR/V2R的选择有待更多临床研究证实。3.2肝硬化虽然肝硬化患者发生低钠血症的机制与CHF在某些方面类似，但这些患者常存在体位性低血压，因此需要考虑：阻断V1 aR可能产生低血压，阻断脏器血管床的AVP加压效应是否会导致脏器出血等问题。因此，目前在这些患者中仅能使用选择性V2R拮抗剂。但目前在肝硬化患者中使用 Lixivaptan和Tolvaptan的临床实验取得了相反的结果，因此尚不明确在这类患者中使用该类药物是否有效。3.3多囊肾环3, S单磷酸腺背依赖基因促进了液体分泌形成肾囊肿，同时使细胞增生囊素 19。多 E能直接抑制腺昔环化酶，而多囊素U2可增加细胞内钙，从而抑制腺

14、昔环化酶、 增加集合管磷酸二脂酶的活，性。因此，多囊素缺失可能通过增加细胞内环3, S单磷酸腺莒而促进肾囊肿发展。AVP作用于V2R的第二信号即是环3, 5单磷酸腺苜o在多囊肾动物 模型中进行的研究证实了使用V2R拮抗剂|OPCn31250可降低肾脏大小和囊肿体积20。在常染色体显性遗传的多囊肾患者中使用Tolvaptan的临床实验正在进行中。3.4 NDI先天性NDI可能是由于V2R或AQP2变异。V2R变异包括 1型变异（阻止AVP结合）; 2型变异（导致异常折叠和干扰受体从内质网向细胞膜的转移）及的3型变异（导致mRNA不稳定转录）。外源性给予V2R拮抗剂可与细胞内异常折叠的细胞膜转V2R结合，促进V2R向 运21。在性联NDI患者中进行的临床研究证实使用选择性V1 aR拮抗剂瑞考伐普坦（relcovaptan）可显著增加尿渗透压，降低 24 h尿流量22，从而改善 NDI患者的 多尿症状。5