B细胞非霍奇金淋巴瘤新进展

1、B细胞非霍奇金淋巴瘤新进展医学论坛报2014-02-20发表评论分享文章作者：北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 宋玉琴 朱军 2013年12月，第55届美国血液病学会（ASH）年会在美国新奥尔良如期举行，来自世界各地的血液学专家再次相聚，分享该领域的重大进展和成就。淋巴瘤领域的重要进展无疑仍聚焦于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）方面。“CAR”细胞治疗：如同“智能炸弹”最具有轰动效应的进展非“CAR”细胞治疗莫属。所谓“CAR”，即“嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor）”，是将患者T淋巴细胞采集、修饰，添加针对肿瘤细胞表面抗原的受体和促进此类修饰T细胞扩增的病毒载体，随

2、后将其回输患者体内，修饰的T细胞在患者体内与带有靶抗原的肿瘤细胞结合，致其溶解破坏。由于病毒载体能够大量扩增这类T细胞，因此其对肿瘤的杀伤力极强，堪比造血干细胞移植（SCT）支持下的大剂量化疗。但是SCT犹如地毯式轰炸，而“CAR”细胞治疗则更像是智能炸弹，定向清除肿瘤细胞。“CAR”细胞治疗并非新闻，在本次会议上之所以引起轰动，与其在B细胞淋巴瘤方面取得的数项研究结果有关。15例极度难治/耐药的B细胞淋巴瘤患者接受了针对CD19抗原的“CAR”治疗，13例可评价患者中，12例有效，其中7例完全缓解（CR）。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中进行了2项研究，共入组32例患者，15例有效，7例达到

3、CR，缓解持续时间最长者达3年之久，修饰的T细胞对肿瘤的杀伤作用可持续数月。研究还发现，患者治疗无效的主要原因是修饰的T细胞在体内扩增不良。与惊人疗效相伴随的是严重的不良反应，患者需入住重症监护室（ICU），但不良反应往往是可逆性、暂时性的，主要与修饰T细胞在体内扩增导致迟发性细胞因子释放和巨噬细胞反应有关，可导致高热、低血压、呼吸困难、谵妄、失语症和神经毒性。但患者多数在2天内开始恢复，3周左右上述症状消失。不建议再实施的诊疗项目为防止过度诊疗，或者随着医学的进步和时间的推移，某些诊疗项目已经被证实不再具有临床价值，2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）分别推

4、出了“不建议再实施的诊疗项目”名单，此次会议中，ASH也推出了不建议再实施的5个临床诊疗项目，其中与淋巴瘤相关的是限制CT在随访中的应用。对于那些以治愈为目的、达到完全缓解且无任何症状的侵袭性淋巴瘤患者，如果治疗结束后2年无复发，则不建议随访中再进行CT检查。虽然未被列入该名单，但与会专家仍然强烈提议：应禁止采用细针穿刺活检组织进行淋巴瘤的病理诊断，推荐尽可能行完整淋巴结切除活检。靶向药物的新进展：“新面孔”并不多靶向药物相关的临床研究依然是重头戏，但“新面孔”并不多，主要是各种靶向药物与R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松+长春新碱）方案的组合搭配，或者是2-3种靶向药物的拼

5、搭方案。DLBCL在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），R-CHOP方案依旧是主旋律，b期临床研究显示，ibrutinib与R-CHOP联合治疗的总有效率（ORR）为100%（摘要号852）。来那度胺联合R-CHOP治疗非生发中心（non-GCB）DLBCL取得了与生发中心型DLBCL等同的疗效，显示来那度胺能够改善非生发中心DLBCL的不良预后。上述研究再次证明，R-CHOP方案仍然是DLB CL不可替代的治疗选择，与多种靶向药物的组合可进一步提高疗效，提示我们，增强和改良CHOP方案，如CHOP-14/mega-CHOEP等的各种争议已经失去了其历史意义，甚至未来的方向可能是减低CHOP方案

6、剂量甚至减免其中的药物。FL在滤泡性淋巴瘤（FL）领域，本次会议最引人注目的是PI3K-delta激酶抑制剂idelalisib治疗高度难治性FL的研究。对烷化剂和利妥昔单抗等经典药物均耐药、无可选方案的120例FL患者，接受了idelalisib单药治疗，有效率达50%，而且有效持续时间约12个月。其他类似的小分子靶向药物，如来那度胺、ibrutinib等的研究已经推向了FL的一线治疗，他们或与利妥昔单抗两药组合，或三药组合联合或不联合化疗。各项研究均进展顺利，初步结果令人满意，但是由于FL系惰性淋巴瘤，总生存（OS）和无进展生存（PFS）是临床研究更关注的观察指标，因此这些研究结果最终用于

7、指导临床治疗还需要更长时间的随访。当然，上述任何靶向药物的价格均要高于普通化疗药物数百、甚至上千倍，效价比和治疗成本也是未来临床选择治疗方案的重要考量指标。在本次会议上，与FL维持治疗相关的3个经典研究也更新了随访数据。PRIMA研究的6年随访数据进一步证实了利妥昔单抗在初治FL患者中维持治疗2年的价值。SAKK35/03研究也对利妥昔单抗8个月和5年维持治疗的数据进行了更新，结果显示长时间维持治疗患者的无事件生存（EFS）显著优于8个月维持方案，中位PFS也延长1倍，分别为7.4年和3.5年，但两组OS无差别。另外，研究显示，长时间维持治疗并未明显增加不良反应。在初治、R-CHOP治疗后缓解

8、的FL中，钇（90y）-替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）与利妥昔单抗2年维持治疗的比较研究显示，替伊莫单抗未见更好获益。总之，在FL维持治疗方面，目前未见新进展。MCL套细胞淋巴瘤（MCL）曾经一直是B-NHL的治疗难点，HyperCVAD方案（环磷酰胺+美司钠+多柔比星+长春新碱+地塞米松）、干细胞移植等均未能获得满意疗效。近年来，硼替佐米及来那度胺均显示有一定获益，后者联合R-CHOP方案在初治MCL中取得了77%的有效率。但最大的惊喜莫过于ibrutinib，由于其单药在复发难治MCL中的高疗效而迅速获得美国食品药物管理局（FDA）的审批，目前正在推向一线治疗中。得

9、注意的是，ibrutinib在复发难治华氏巨球蛋白血症患者中也取得了满意的疗效，单药有效率达到80%，且该研究还发现，不仅MYD-88突变，趋化因子受体CXCR-4的突变也与该药的疗效相关。与其他实体瘤的靶向治疗不同，淋巴瘤迄今尚未发现明确的“致癌驱动基因”，也未发现靶标的表达程度及突变状态与相应靶向药物的疗效有明确的相关性。但该研究结果提示，ibrutinib在淋巴瘤中有可能通过分子和基因检测实现个体化治疗。CLL在多合并症、不能耐受较强化疗的老年慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，新型CD20抗体obinutuzumab与利妥昔单抗分别联合苯丁酸氮芥的对照研究显示，obinutuzumab联合苯丁酸氮芥组患者PFS明显延长。该研究中，入组患者的中位年龄73岁，与CLL患者的发病年龄接近，一般状况接近，因此该研究在CLL中更具有代表性。idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的研究显示，与利妥昔单抗单药相比，联合用药可显著改善OS。目前该药正在等待美国FDA审批。CLL中的另一个重要研究是氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）与苯达莫斯汀+利妥昔单抗（BR）的对照研究，FCR组的CR、PFS、EFS均优于BR组，但严重不良反应发生率高。因此，