肝脏移植排斥反应的病理诊断和分级

1、    肝脏移植排斥反应的病理诊断和分级        肝脏移植已有三十多年的历史，排斥反应依然是移植后的首要问题。那么，如何判断排斥的存在、严重程度以及对药物治疗的反应，则对病理学家提出了挑战。近年来，国外许多学者对肝活检诊断排斥的形态学特点、诊断标准和分级进行了研究和探讨1，2，511，但结论各持已见，看法不一。我们参阅了大量的文献，并引入当前趋于统一的最新诊断标准，综述如下：一、超急性排斥(体液性排斥)体液性排斥是由胚胎性抗供体特异性抗原的抗体介导而产生的移植器官迅速衰

2、竭。这些抗体与移植器官的血管反应，并引起内皮细胞受损，伴有补体活化，血管痉挛和血栓形成，最终导致移植器官的坏死。体液性排斥在肾和心脏移植中较为常见，但在肝移植病例中却极少见，其原因尚不清楚。但也有人认为在ABO配型不同的病例中，也常见到类似于体液性排斥的表现，只是程度尚未达到诊断的标准34。临床上在移植后立即或一周内出现无明显原因的严重肝衰竭。早发生者在术中即可见肝脏肿胀，发绀和瘀班形成，胆汁分泌缓慢或停止。早期组织学改变可见肝窦内中性粒细胞堆积和纤维蛋白沉积，其中掺杂一些红细胞；同时伴有小叶中央肝细胞肿胀、胆汁瘀滞、小灶状肝细胞坏死以及肝实质出血，汇管区可见不同程度的嗜中性细胞浸润和小胆管增

3、生，有时小的肝动脉可见坏死性动脉炎的改变。随着病程发展，出血梗死区域扩展并成为主要的组织学所见。这些区域伴有不同程度的中性粒细胞渗出，血管血栓形成和内膜增生。免疫组化染色在动脉壁，尤其是大血管壁中有免疫球蛋白和补体成分的沉积。总之，在诊断时应注意以下三点：(1) 迅速发生肝功能衰竭；(2) 伴有缺血性坏死和以中性粒细胞为主的炎细胞浸润的组织学特征；(3) 排除其他明显原因引起的局部缺血或梗死(如保存损伤)。二、急性排斥(细胞性排斥)急性排斥是肝移植出现排斥中最常见的一种，通常发生在移植后530天。其发生率因免疫抑制剂的用量不同而异，在(3070)%之间。在免疫抑制剂用量不足、儿童受体、以及血型

4、和组织配型不同的受体中尤为常见。早期和轻度的急性排斥无临床表现，而晚期或重度的患者可出现发热、肝肿大和触痛、胆汁常变得稀而白，且流量减少。偶而因肝脏肿大，入肝压力增高以及淋巴液的产生而发生腹水。肝功能衰竭的指标可通过实验室生化检查而定。急性排斥的组织病理学诊断以三个主要的病理特征为基础：(1) 汇管区炎细胞浸润，包括淋巴母细胞或活化的淋巴细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。(2) 门静脉或中央静脉内皮细胞下炎症。(3) 胆管的炎症和损伤。最近，肝移植国际学术会组一致认为；诊断急性排斥至少具备上述二点，并伴有肝功能受损的生化指标。如果有50%的胆管受损或者汇管区或中央静脉明显有内皮细胞下炎细胞浸润，

5、诊断为急性排斥更为有说服力5。一旦急性排斥的诊断成立，下一步就是排斥程度的分级。近十年来，许多学者69都为急性排斥提出了分级系统。但不能为预测治疗反应和进展为慢性排斥的可能性提供依据，因此均未得到一致的承认。1994年，来自世界四大移植中心的病理学家制定了NIDDK系统，这个系统简单、适用，而且对于多数患者有预测的价值，因为它对急性排斥的分级提出了较为详细的半定量标准10。不久，在此基础上又产生了一个European系统11：把急性排斥的三个主要特征即汇管区炎症、胆管损伤和静脉内皮炎做为参数，每项评分03分，各项相加的总分即为最后的排斥分数。1995年7月，上述两组成员在加拿大Banff共同制

6、定了一个Banff系统12，成为全世界统一的标准。在这个系统中，肝活检急性排斥被分为不明确、轻度、中度和重度(见表1)。这个分级必须是在急性排斥诊断成立的基础上进行。如果需要一个半定量的评分，可根据表2的组织学特征来评估(见表2)。三、慢性排斥(胆管消失性排斥)慢性排斥用免疫抑制剂治疗通常难以控制，而且是晚期移植肝脏衰竭的一个重要原因，组织学可见到50%以上的汇管区小胆管(直径60 m)消失，动脉壁由大量泡沫样细胞构成。严重时使动脉闭合(闭塞性动脉病)。这种改变多发生在较大的动脉，针吸活检很难见到。然而，可见20%以上汇管区的中、小动脉消失，小叶中央肝细胞肿胀，静脉周围硬化以及小叶中央肝细胞消

7、失。这些都提示了(但不能证明)泡沫细胞动脉病的存在。肝窦中泡沫样巨噬细胞团块只是一个瘀胆的非特异性结果，因此不是慢性排斥的诊断依据。有关慢性排斥的分级，现仍用NIDDK系统，分为：不明确慢性排斥和慢性排斥(级)。胆管消失虽然不是急性排斥的特征，却可以是其后果，而且代表了急性与慢性排斥之间进展阶段。在这些病例中，常见到严重的胆管损伤，几乎不伴有相关的炎症，严格地讲不能定为慢性排斥，因而将其列为不明确慢性排斥。不明确慢性排斥的病理特点是：(1) 无复杂的小叶改变；(2) 小叶有改变，包括下列之一：小叶中央胆汁瘀滞，静脉周围硬化，肝细胞气球样变性或坏死、消失。慢性排斥的分级见表3。 表1肝移植后急性

8、排斥反应的分级世界性评估标准不明确汇管区三体(肝动脉、门静脉和胆管)炎细胞浸润程度未达到急性排斥的诊断标准。轻度(级)排斥性炎细胞浸润少数汇管区的胆管和血管，炎细胞数量较少，仅局限在汇管区间隙中。中度(级)排斥性炎细胞浸及多数或全部汇管区的胆管和血管。重度(级)在中度的基础上，炎细胞浸润汇管区周围，伴有中重度静脉炎并扩展到肝实质，引起静脉周肝细胞坏死。     表2肝移植后急性排斥反应的排斥活性指数(RAI)范围标准评分汇管区炎症大量的淋巴细胞，但范围小，仅累及少数的汇管区1混合性炎细胞，包括淋巴细胞，偶而淋巴母细胞，中性粒细胞和嗜酸细胞，浸及大多数或所

9、有的汇管区2混合性炎细胞，包括大量淋巴母细胞，嗜酸细胞，明显累及大多数或所有汇管区，并浸及汇管区周围的肝实质中3胆管炎性损伤少数胆管袖口状炎细胞浸润，可见轻度反应性改变，如上皮细胞的核浆比例增大1炎细胞浸及多数或所有的胆管，并可见到胆管的退行性改变，如核多形性，极性紊乱及上皮细胞浆内空泡形成2在上述两种情况基础上，伴有多数或所有胆管的退行性变或局灶性腔裂隙3静脉内皮细胞炎症少数门静脉或肝静脉内皮细胞下淋巴细胞浸润1多数或所有门静脉或肝静脉内皮细胞下淋巴细胞浸润2在上述两种情况基础上，伴有中到重度静脉周围炎并累及静脉周肝实质，引起静脉周肝细胞坏死3    

10、 表3肝移植后慢性排斥反应的分级分级慢性(胆管消失性)排斥级胆管消失，不伴有小叶中央瘀胆、静脉周围硬化、肝细胞气球样变性或坏死和消失级胆管消失，伴有上述四种所见之一级胆管消失，伴有上述四种所见的两种以上     注：胆管消失是指50%以上汇管区的胆管消失。 作者单位：陈嘉薇陈大志150086哈尔滨医科大学第二临床医学院病理科参考文献1Lee RG. Transplantation. In: Lee RG, eds. Diagnostic Liver pathology. 1st ed. St. Louis:MosbyYear Book, 1994.379

11、-404.2Snover DC. Pathology of liver transplantation. In:Kim Solez eds.Solid organ transplant rejection. Marcel Dekker Inc, 1996.187-206.3Donaldson PT, Williams R. Cross-matching in liver transplantation. Transplantation, 1997, 63:789-794.4Hathaway M, Gunson BK, Keogh AC, et al. A positive crossmatch

12、ing in liver transplantation no effect or inappropriate analysis? Transplantation, 1997, 64:54-59.5Intemational working party. Terminology for hepatic allograft rejection. Hepatology, 1995, 22:648-654.6Williams JW, Peters TG, Vera SR, et al. Biopsy-directed immunosuppression follwing hepatic transpl

13、antation in man. Transplantation, 1985, 39:589-596.7Snover DC, Freese DK, Sharp HL, et al. Liver allograft rejection: An analysis of the use of biopsy in determining outcome of rejection. Am J Surg Pathol, 1987, 11:1-10.8Kemnitz J, Ringe B, Cohnert TR, et al. Bile duct injury as part of diagnostic c

14、riteria for liver allograft rejection. Hum Pathol, 1989, 20:132-143.9Demetris AJ, Qian SG, Sun H, et al. Liver allograft rejection: An overview of morphologic findings. Am J Surg Pathol, 1990, 14:49-63.10Demetris AJ, Seaberg EC, Batts KP, et al. Reliability and predictive value of the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases liver transplantation database nomenclature and grading system for cellular rejection of liver allografts. Hepatology, 1995, 21:408-416.11Hubscher SG. Diagnosis and grading of liver allog